Krebs-Immuntherapie-Medikament zielt gleichzeitig auf zwei Proteine ​​ab, die die Immunantwort blockieren

Oben: Schema einer Y-Falle, die TGF-beta bindet und aus einem Zielantikörper besteht, der an die extrazelluläre Domäne des TGF-beta-Rezeptors fusioniert ist. Unten: Kristallstruktur des t rap (grün), das an TGF-beta (rot und blau) bindet.

Bildnachweis: Dr. Atul Bedi / Johns Hopkins Medicine

Eine wachsende Anzahl von Krebspatienten hat von Medikamenten profitiert, die dem Immunsystem helfen, Krebs zu bekämpfen, wie z. B. Immun-Checkpoint-Inhibitoren . Die meisten Krebspatienten sprechen jedoch nicht auf diese Behandlungen an.

Um wirksamere Immuntherapien zu entwickeln, haben zwei unabhängig voneinander arbeitende Forschergruppen ein Medikament entwickelt, das gleichzeitig auf zwei Proteine ​​abzielt, die an der Unterdrückung der körpereigenen Immunantwort gegen Tumore beteiligt sind.

Die Forscher entwickelten die Medikamente, indem sie einen Rezeptor für ein Protein namens TGF-beta mit einem monoklonalen Antikörper fusionierten, der auf ein Checkpoint-Protein wie PD-L1 oder CTLA-4 abzielt. Das Ergebnis ist ein einzelnes Hybridmolekül, das zwei Wege blockiert, über die Tumore das Immunsystem umgehen.

TGF-beta kommt häufig in der Tumormikroumgebung vor und kann wie Immun-Checkpoint-Proteine ​​die Aktivität von Immunzellen regulieren. Der TGF-beta-Rezeptorteil des neuen Immuntherapeutikums bindet an TGF-beta, "fängt" das Protein ein und macht es unbrauchbar.

"TGF-beta ist bekanntermaßen ein schlechter Akteur in der Tumormikroumgebung, da es Immunzellen, sogenannte T-Zellen , hemmt, die die Guten sind", sagte Jeffrey Schlom, Ph.D. vom NCI Center for Cancer Research (CCR) ), der mehrere präklinische Studien zum neuen Immuntherapeutikum durchgeführt hat .

Das Medikament, eine Art von Therapie, die als bifunktionelles Fusionsprotein oder als Y-Falle bezeichnet wird, ist möglicherweise wirksamer als ein Immun-Checkpoint-Inhibitor allein, ohne die Nebenwirkungen für Patienten wesentlich zu verstärken, wie aus mehreren kürzlich durchgeführten Studien hervorgeht.

Basierend auf den präklinischen NCI-Studien begannen Dr. James Gulley von CCR und seine Kollegen, das Medikament, das auf PD-L1 abzielt, in klinischen Studien zu testen. In der Zwischenzeit hat eine neue Studie von Forschern der Johns Hopkins School of Medicine das Potenzial von zwei Y-Fallen nachgewiesen, die an Mauskrebsmodellen getestet wurden, darunter eine, die wie NCIs Medikament auf PD-L1 abzielt.

"Wenn Sie sowohl auf einen Checkpoint-Inhibitor als auch auf andere Moleküle wie TGF-beta abzielen, können Sie die Immunsuppression, die wir so häufig bei Tumoren beobachten, auf viel effektivere Weise blockieren", sagte Jeffrey Sosman, MD, vom Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Zentrum der Northwestern University, das Immuntherapien untersucht, aber nicht an klinischen NCI-Studien oder der Johns Hopkins-Studie beteiligt war.

Die Verwendung eines einzelnen Arzneimittels zur Behandlung des Krebses eines Patienten hat einige Vorteile gegenüber der Verwendung mehrerer Arzneimittel, wie beispielsweise die Verringerung potenzieller Nebenwirkungen, bemerkte Dr. Sosman.  

Erfreuliche Ergebnisse aus klinischen Studien

Im Januar 2018 gaben NCI-Forscher die Ergebnisse einer klinischen Phase-1-Studie zu diesem Ansatz mit einem Molekül namens M7824 bei 19 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs bekannt, die zuvor behandelt worden waren. Basierend auf den Ergebnissen, einschließlich eines Patienten mit vollständiger Remission , haben die Forscher die Studie auf weitere Patienten ausgeweitet.

Die Hemmung von PD-L1 und TGF-beta ist eine vielversprechende therapeutische Strategie, "da diese Schlüsselwege eine unabhängige und komplementäre Rolle bei der Unterdrückung der Immunantwort spielen", sagte Dr. Gulley, ein Immuntherapieforscher, der die klinische NCI-Studie gemeinsam leitete.

"Dies ist ein sehr aufregender Ansatz", fügte er hinzu und stellte fest, dass die Nebenwirkungen der neuen Technologie in klinischen Studien denen von Inhibitoren ähnlich waren, die die Wechselwirkung von PD-1 und PD-L1 blockieren, wie Pembrolizumab (Keytruda) und Nivolumab (Opdivo) und waren weitgehend überschaubar.

Die Forscher führen auch klinische Studien in der Frühphase von M7824 bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs und Patienten, deren Krebs mit dem humanen Papillomavirus assoziiert ist, durch . Weitere Phase-2-Studien sind laut Dr. Schlom in der Entwicklung.

Testen mehrerer Y-Fallen in Mausmodellen

In Experimenten mit Mäusen waren die beiden bei Johns Hopkins entwickelten Y-Fallen wirksamer als die entsprechenden Immun-Checkpoint-Inhibitoren, einschließlich des Anti-CTLA-4-Antikörpers Ipilimumab (Yervoy) und der Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab (Tecentriq) und Avelumab (Bavencio) berichteten die Forscher in Nature Communications am 21. Februar.

Beispielsweise verlangsamte eine auf CTLA-4 und TGF-beta gerichtete Y-Falle das Wachstum von Tumoren, die nicht auf Ipilimumab ansprachen. In ähnlicher Weise verlangsamte eine Y-Falle, die auf PD-L1 und TGF-beta abzielte, das Wachstum von Tumoren, die nicht auf Atezolizumab und Avelumab ansprachen.

"Der Antikörper folgt CTLA-4 oder PD-L1 und kann gleichzeitig ein interessierendes Molekül wie TGF-beta abfangen, das zur Unterdrückung des Immunsystems beiträgt", sagte Atul Bedi, MD, der leitete das Johns Hopkins Team.

Die Forscher interessierten sich zunächst für das Targeting von TGF-beta, um die Produktion von regulatorischen T-Zellen zu begrenzen, einer Art Immunzelle, die die Aktivität des Immunsystems unterdrückt. Regulatorische T-Zellen infiltrieren viele fortgeschrittene Krebsarten, und diese Infiltration ist mit einer schlechten Prognose verbunden.

"Sie benötigen eine Reihe leistungsstarker Tools, um diese Situation anzugehen", fügte er hinzu. "Mit der Y-Falle haben wir jetzt die Möglichkeit, einem wichtigen Mechanismus der Resistenz gegen die Immunantwort entgegenzuwirken."  

Entwicklung einer Familie von Y-Fallen

Dr. Bedi stellte jedoch fest, dass regulatorische T-Zellen nicht die einzige Möglichkeit sind, Tumoren dem Immunsystem zu entziehen. Das Johns Hopkins-Team entwickelt eine Familie von Y-Fallen, mit denen mehrere Faktoren gezielt angegriffen werden können, die für die körpereigene Immunantwort auf Tumore eine Rolle spielen.

Laut Dr. Bedi hat Johns Hopkins die Y-Trap-Technologie an ein neues Unternehmen lizenziert, das damit beginnen könnte, den Ansatz bei Patienten zu testen.

"Das Konzept der kombinierten Therapie bei Krebspatienten ist ein zentrales Thema bei der Entwicklung neuer Immuntherapien", sagte Dr. Sosman. "Das Schöne an diesem Ansatz ist, dass mehrere Therapien in einem einzigen Molekül kombiniert werden."

Die Idee, ein einzelnes Molekül für diesen Zweck zu verwenden, sei nicht neu, fügte Dr. Sosman hinzu. "Aber wir haben jetzt Beispiele für diesen Ansatz, die in die Klinik gelangen und Aktivität bei Patienten zeigen. Wir haben Moleküle, die eindeutig funktionieren."

Quelle: National Cancer Institute

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