Kombination von Immuntherapeutika, die für metastasierenden Darmkrebs zugelassen sind

Tumorzellen mit DNA-Reparaturdefekten, einschließlich Instabilität der Mikrosatelliten, können besonders anfällig für Immunkontrollpunkt-Inhibitoren sein.

Bildnachweis: Cancer Immunol Immunother 2016. CC BY 4.0.

Am 10. Juli genehmigte die Food and Drug Administration (FDA) die Kombination zweier Immuntherapeutika – Ipilimumab (Yervoy) und Nivolumab (Opdivo) – zur Behandlung einiger Patienten mit metastasierendem Darmkrebs, die zuvor mit Standard-Chemotherapeutika behandelt wurden.

Die beschleunigte Zulassung gilt für Patienten ab 12 Jahren, deren Tumore eine von zwei genetischen Eigenschaften aufweisen, die verhindern, dass Zellen geschädigte DNA reparieren: Fehlanpassungsfehler (dMMR) oder hohe Instabilität von Mikrosatelliten (MSI-H).

Tumore, die eines dieser genetischen Merkmale aufweisen, neigen zu hohen DNA-Mutationsraten. Einige dieser Mutationen können zur Bildung vieler abnormaler Antigene führen, auf die Immunzellen abzielen können .

Forscher haben herausgefunden, dass mehrere Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten mit MSI-H- oder dMMR-Tumoren wirksam sind, und diese Arbeit hat zu FDA-Zulassungen geführt.

Im Jahr 2017 hat die FDA den Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda) für die Behandlung von MSI-H- oder dMMR-Tumoren zugelassen, unabhängig davon, wo im Krebs der Krebs begann. Dies war die erste Zulassung der FDA, die sich ausschließlich auf das Vorhandensein eines genetischen Merkmals in einem Tumor stützte.

Die Zulassung war ein Fortschritt für die Präzisionsmedizin , bemerkte Dr. James Gulley, Leiter der Abteilung für Immuntherapie des NCI Center for Cancer Research .

Einige Monate später genehmigte die FDA Nivolumab für Patienten mit metastasiertem Dickdarmkrebs , der nach der Chemotherapie fortgeschritten war.

Die CheckMate-142-Studie

Die neue FDA-Zulassung beruhte auf den Ergebnissen der CheckMate-142-Studie, die von Bristol-Myers Squibb, dem Hersteller von Ipilimumab und Nivolumab, finanziert wurde.

Die klinische Studie testet Nivolumab allein und in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten, einschließlich Ipilimumab, bei Patienten mit metastasiertem Dickdarmkrebs dMMR oder MSI-H, die nach einer Behandlung mit einer Fluoropyrimidin- und Oxaliplatin- haltigen Chemotherapie oder einer Fluoropyrimidin- und Irinotecan- haltigen Chemotherapie fortgeschritten waren .

Unter 82 Patienten in der Studie, die die kombinierte Immuntherapie erhielten, hatten 3 eine vollständige Remission und 35 eine partielle Remission , was einer Gesamtreaktionsrate von 46% entspricht. Darüber hinaus hielten 89% der Antworten laut FDA 6 Monate oder länger an.

In der FDA-Erklärung wurde festgestellt, dass die Gesamtansprechrate bei einer ähnlichen Gruppe von 58 Patienten, die nur Nivolumab allein erhielten, 28% betrug, wobei 67% der Responder Reaktionen aufwiesen, die mindestens 6 Monate andauerten.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen bei den Patienten, die mit Ipilimumab und Nivolumab behandelt wurden, gehörten Müdigkeit, Durchfall, Fieber, Muskel-Skelett-Schmerz und Bauchschmerzen. Die kombinierte Immuntherapie hatte ein "überschaubares Sicherheitsprofil", schreiben die Forscher Anfang des Jahres in einem Bericht über die CheckMate-142-Studie .

Beurteilung der verschiedenen Behandlungsoptionen für Patienten

Obwohl CheckMate-142 keinen Armentest von Pembrolizumab in derselben Patientengruppe enthielt, bemerkte Dr. Gulley, dass die Ansprechraten für beide ähnlich sind (46% für die Kombination und 40% für Pembrolizumab alleine) und höher als die für Nivolumab alleine (28%).

"Diese Kombination von Immuntherapie ist eine wichtige zusätzliche Option für Patienten", sagte er und stellte fest, dass Pembrolizumab als Einzelwirkstoff weniger Nebenwirkungen haben kann als die Kombination aus zwei Wirkstoffen.

"Wir wissen nicht, ob es Patienten gibt, die auf Nivolumab und Ipilimumab ansprechen, die nicht auf Pembrolizumab oder umgekehrt ansprechen", fuhr Dr. Gulley fort.

Er wies auch darauf hin, dass prospektive Studien durchgeführt werden müssten, um zu sehen, ob Patienten mit metastasiertem Dickdarmkrebs dMMR oder MSI-H, die nicht auf Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab angesprochen haben, die Blockade des Proteins PD-1 auf die Zugabe von Checkpoint ansprechen Inhibitoren wie Ipilimumab, die auf das Protein CTLA-4 abzielen.

Quelle: National Cancer Institute

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