Experimentelle Immuntherapie gegen metastasierenden Brustkrebs

Vor der TIL-Therapie hatte eine an Brustkrebs erkrankte Frau Metastasen in der Brustwand (oben, links) und der Leber (unten, links). Nach der Immuntherapie schrumpften ihre Tumore vollständig, und aktuelle Scans (rechts) zeigen, dass sie mehr als 5 Jahre später immer noch krebsfrei ist.

Credit: National Cancer Institute

Eine experimentelle Form der Immuntherapie, bei der die eigenen, den Tumor bekämpfenden Immunzellen eingesetzt werden, könnte möglicherweise zur Behandlung von Menschen mit metastasierendem Brustkrebs eingesetzt werden, so die Ergebnisse einer laufenden klinischen Studie unter der Leitung von Forschern des National Cancer Institute’s (NCI) Center for Cancer Research, Teil der National Institutes of Health. Die Studie ergab, dass viele Menschen mit metastasierendem Brustkrebs eine Immunreaktion gegen ihre Tumore hervorrufen können – eine Voraussetzung für diese Art der Immuntherapie, die sich auf sogenannte tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) stützt.

In einer klinischen Studie mit 42 Frauen mit metastasierendem Brustkrebs, 28 (oder 67%) erzeugten eine Immunreaktion gegen ihren Krebs. Mit diesem Ansatz wurden sechs Frauen behandelt, von denen die Hälfte einen messbaren Tumorrückgang verzeichnete. Die Ergebnisse der Studie wurden am 1. Februar 2022 im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht.

“Es ist ein weit verbreitetes Dogma, dass Hormonrezeptor-positiver Brustkrebs nicht in der Lage ist, eine Immunreaktion hervorzurufen und nicht für eine Immuntherapie geeignet ist”, sagte Studienleiter Steven A. Rosenberg, M.D., Ph.D., Leiter der Abteilung für Chirurgie im Zentrum für Krebsforschung des NCI. “Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese Form der Immuntherapie zur Behandlung einiger Patienten mit metastasierendem Brustkrebs eingesetzt werden kann, die alle anderen Behandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft haben.”

Die Immuntherapie ist eine Behandlung, die dem eigenen Immunsystem hilft, Krebs zu bekämpfen. Die meisten verfügbaren Immuntherapien, wie z. B. Immun-Checkpoint-Inhibitoren, haben jedoch nur eine begrenzte Wirksamkeit bei Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs gezeigt, der die Mehrzahl der Brustkrebsfälle ausmacht.

Der in der Studie verwendete Immuntherapieansatz wurde Ende der 1980er Jahre von Dr. Rosenberg und seinen Kollegen am NCI entwickelt. Er stützt sich auf TILs, T-Zellen, die im und um den Tumor herum zu finden sind.

TILs können sich gegen Tumorzellen richten, die spezifische Proteine auf ihrer Oberfläche haben, so genannte Neoantigene, die von den Immunzellen erkannt werden. Neoantigene entstehen, wenn Mutationen in der Tumor-DNA auftreten. Andere Formen der Immuntherapie haben sich bei der Behandlung von Krebsarten wie dem Melanom, die viele Mutationen und damit viele Neoantigene aufweisen, als wirksam erwiesen. Ihre Wirksamkeit bei Krebsarten, die weniger Neoantigene aufweisen, wie z. B. Brustkrebs, ist jedoch weniger eindeutig.

Die Ergebnisse der neuen Studie stammen aus einer laufenden klinischen Studie der Phase 2, die von Dr. Rosenberg und seinen Kollegen durchgeführt wird. In dieser Studie sollte untersucht werden, ob der Immuntherapie-Ansatz bei Patienten mit metastasierendem Epithelkrebs, einschließlich Brustkrebs, zu Tumorregressionen führen kann. In 2018 zeigten die Forscher, dass bei einer Frau mit metastasierendem Brustkrebs, die in dieser Studie behandelt wurde, der Tumor vollständig schrumpfte, was als vollständiges Ansprechen bezeichnet wird.

In der Studie verwendeten die Forscher die Ganzgenomsequenzierung, um Mutationen in Tumorproben von 42 Frauen mit metastasierendem Brustkrebs zu identifizieren, deren Krebs trotz aller anderen Behandlungen fortgeschritten war. Anschließend isolierten die Forscher TILs aus den Tumorproben und testeten in Labortests deren Reaktivität gegenüber Neoantigenen, die durch die verschiedenen Mutationen im Tumor gebildet werden.

Achtundzwanzig Frauen hatten TILs, die mindestens ein Neoantigen erkannten. Fast alle identifizierten Neoantigene waren für jede Patientin einzigartig.

“Es ist faszinierend, dass die Achillesferse dieser Krebsarten möglicherweise genau die Genmutationen sind, die den Krebs verursacht haben”, so Dr. Rosenberg. “Seit dieser 2018 Studie haben wir nun Informationen über 42 Patienten, die zeigen, dass die meisten von ihnen Immunreaktionen hervorrufen.”

Bei den sechs behandelten Frauen entnahmen die Forscher die reaktiven TILs und züchteten sie im Labor in großer Zahl. Anschließend gaben sie die Immunzellen jeder Patientin per intravenöser Infusion zurück. Alle Patientinnen erhielten außerdem vor der Infusion vier Dosen des Immun-Checkpoint-Inhibitors Pembrolizumab (Keytruda), um zu verhindern, dass die neu eingeschleusten T-Zellen inaktiviert werden.

Nach der Behandlung schrumpften die Tumore bei drei der sechs Frauen. Bei einer von ihnen handelt es sich um die ursprüngliche Frau, über die in der Studie 2018 berichtet wurde und die bis heute krebsfrei geblieben ist. Bei den anderen beiden Frauen schrumpfte der Tumor nach sechs Monaten um 52 % und nach 69 Monaten um 10 %. Ein Teil des Tumors kehrte jedoch zurück und wurde chirurgisch entfernt. Diese Frauen haben jetzt, etwa fünf bzw. 3,5 Jahre nach ihrer TIL-Behandlung, keine Anzeichen von Krebs mehr.

Die Forscher räumten ein, dass die Verwendung von Pembrolizumab, das für einige Brustkrebsarten im Frühstadium zugelassen ist, Unsicherheiten hinsichtlich seines Einflusses auf das Ergebnis der TIL-Therapie hervorrufen kann. Sie sagten jedoch, dass die Behandlung mit solchen Checkpoint-Inhibitoren allein bei Patienten mit Hormonrezeptor-positivem metastasierendem Brustkrebs nicht zu einer anhaltenden Tumorschrumpfung geführt hat.

Dr. Rosenberg sagte, dass mit der voraussichtlichen Eröffnung des neuen NCI-Gebäudes für zellbasierte Therapien Anfang dieses Jahres er und seine Kollegen damit beginnen können, mehr Patienten mit metastasierendem Brustkrebs im Rahmen der laufenden klinischen Studie zu behandeln. Er wies darauf hin, dass dieser neue Immuntherapieansatz möglicherweise auch bei Menschen mit anderen Krebsarten eingesetzt werden könnte.

“Wir verwenden die eigenen Lymphozyten eines Patienten als Medikament zur Behandlung des Krebses, indem wir auf die einzigartigen Mutationen in diesem Krebs abzielen”, sagte er. “Dies ist eine hochgradig personalisierte Behandlung.”

Über das Zentrum für Krebsforschung (CCR): Das CCR umfasst fast 250 Teams, die im Rahmen des NCI-Intramuralprogramms Grundlagen-, translationale und klinische Forschung betreiben – ein Umfeld, das innovative Wissenschaft mit dem Ziel der Verbesserung der menschlichen Gesundheit unterstützt. Das klinische Programm des CCR ist im NIH Clinical Center untergebracht – dem weltweit größten Krankenhaus, das sich der klinischen Forschung widmet. Weitere Informationen über das CCR und seine Programme finden Sie unter ccr.cancer.gov.

Über das National Cancer Institute (NCI): Das NCI leitet das National Cancer Program und die Bemühungen der NIH, die Häufigkeit von Krebserkrankungen drastisch zu reduzieren und das Leben von Krebspatienten und ihren Familien zu verbessern, und zwar durch die Erforschung von Prävention und Krebsbiologie, die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden sowie die Ausbildung und Betreuung neuer Forscher. Weitere Informationen über Krebs erhalten Sie auf der NCI-Website unter cancer.gov oder über das NCI-Kontaktzentrum, den Krebsinformationsdienst, unter 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

Über die National Institutes of Health (NIH): Die NIH, die nationale Behörde für medizinische Forschung, umfasst 27 Institute und Zentren und ist Teil des U.S. Department of Health and Human Services. Die NIH sind die wichtigste Bundesbehörde, die medizinische Grundlagen-, klinische und translationale Forschung durchführt und unterstützt. Sie erforschen die Ursachen, Behandlungen und Heilmittel für häufige und seltene Krankheiten. Weitere Informationen über die NIH und ihre Programme finden Sie unter nih.gov.

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