Mit Alzheimer verbundenes Protein kann Ausbreitung des Melanoms im Gehirn fördern

April 1, 2022, von NCI-Mitarbeitern

Melanomzellen (grün und blau) im Gehirn, die von Astrozyten (orangefarbene Zweige) umhüllt werden.

Credit: Copyright©2022 American Association for Cancer Research. Alle Rechte vorbehalten.

Ein Protein namens Amyloid-Beta ist berüchtigt als wahrscheinlicher Mitverursacher der Alzheimer-Krankheit. Klumpen davon, Plaques genannt, finden sich überall im Gehirn von Menschen, die die kognitiven Symptome von Alzheimer entwickeln.

Und nun deuten die Ergebnisse einer neuen Studie an Mäusen von NCI-finanzierten Forschern, die am 9. März in Cancer Discovery veröffentlicht wurden, darauf hin, dass Amyloid-Beta auch eine Rolle bei der Ausbreitung (Metastasierung) von Melanomen im Gehirn spielt. Die Forscher fanden heraus, dass Melanomzellen, die ins Gehirn wandern, ihren eigenen Vorrat an Amyloid-Beta produzieren und dass dieses Protein für ihr Überleben notwendig ist.

Sie zeigten auch, wie Amyloid-Beta diese Leistung vollbringt: indem es die normale Immunreaktion des Körpers gegen Krebszellen, die es ins Gehirn schaffen, unterdrückt. Indem es die Immunreaktion abwehrt, verschafft das Protein den Krebszellen Zeit, um zu vollwertigen Tumoren zu wachsen.

Die Behandlung der Mäuse mit Medikamenten, die das Protein blockieren, reduzierte die Fähigkeit der Melanomzellen, im Gehirn zu überleben, erheblich. Diese Ergebnisse, so die Forscher, eröffnen die faszinierende Möglichkeit, Medikamente zur Behandlung von Alzheimer zu verwenden, um die Ausbreitung von Melanomen im Gehirn zu verlangsamen oder zu stoppen.

Andere Forschungsgruppen haben ebenfalls faszinierende Verbindungen zwischen Krebs, der sich im Gehirn ausgebreitet hat, und neurodegenerativen Störungen wie der Parkinson-Krankheit gefunden, erklärte Eva Hernando-Monge, Ph.D., eva Hernando-Monge, Ph.D. von der NYU Grossman School of Medicine, die die neue Studie leitete.

“Wir versuchen also zu verstehen, ob [these connections] neue Behandlungsmöglichkeiten bieten könnte”, sagte Dr. Hernando-Monge.

Tumorzellen mit einer Affinität zum Gehirn Von allen Krebsarten ist das Melanom besonders anfällig für eine Ausbreitung ins Gehirn. Studien schätzen, dass zwischen 40% und 75% der Menschen, deren Melanom gestreut hat, am Ende eine oder mehrere Hirnmetastasen haben. Die Symptome dieser Tumore, zu denen Krampfanfälle, Seh- und Hörprobleme sowie Denk- und Gedächtnisstörungen gehören können, können verheerend sein.

“Die Diagnose Krebs ist oft ein traumatisches Ereignis, das die Lebensweise erheblich beeinträchtigt”, sagte Dr. Brunilde Gril von der Division of Cancer Biology des NCI, die nicht an der Studie beteiligt war. “Hirnmetastasen, die die kognitiven Funktionen beeinträchtigen, berühren die Identität und das Selbstverständnis der Betroffenen, was eine weitere Ebene emotionaler und funktioneller Herausforderungen mit sich bringt.”

Derzeit gibt es keine Therapien, die verhindern, dass sich das Melanom im Gehirn festsetzt. Klinische Versuche mit Immuntherapien für fortgeschrittene Melanome haben einige Erfolge bei der Verkleinerung von Hirnmetastasen gezeigt , so Dr. Hernando-Monge. “Sie funktionieren bis zu einem gewissen Grad. Es gibt eine gewisse Verringerung der [size of the] Tumore”, aber diese Reaktionen sind nicht von Dauer, erklärte sie.

Ihr Team hat die Mechanismen untersucht, die Krebszellen nutzen, um sich im Gehirn auszubreiten und dort zu gedeihen. Für diese Studie begann das Team mit einer Technik, die als unvoreingenommene Proteomanalyse bezeichnet wird. Dieser Ansatz ermöglicht es, die gesamte Palette der von den Zellen produzierten Proteine zu untersuchen, ohne im Voraus Annahmen darüber zu treffen, was gefunden wird.

Mit diesem Ansatz verglichen die Forscher Proben von Melanomen, die sich in andere Teile des Körpers ausgebreitet hatten, z. B. in die Lymphknoten der Lunge, mit Proben von Hirnmetastasen derselben Patienten.

Der Vergleich zeigte, dass die aus dem Gehirn entnommenen Zellen unterschiedliche Expressionsmuster von Proteinen aufwiesen, die mit neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson und Huntington in Verbindung gebracht werden. Darunter befanden sich auch Proteine, von denen bekannt ist, dass sie an der Produktion von Amyloid-Beta beteiligt sind.

Beruhigung der Immunreaktion im Gehirn Als nächstes führte das Team eine Reihe von Experimenten mit Krebszellen durch, die Amyloid-Beta produzieren konnten und nicht konnten. Die Ergebnisse, auch aus Tests an Mäusen, schienen zu bestätigen, dass sich die Melanomzellen ohne das Protein in andere Organe ausbreiten konnten, dass es aber notwendig war, damit die Zellen im Gehirn Tumore bilden konnten.

In einer anderen Reihe von Mausexperimenten, in denen der zeitliche Ablauf der Melanommetastasierung im Gehirn verfolgt wurde, stellte das Team fest, dass einzelne Melanomzellen ohne Amyloid-Beta sich im Gehirn ausbreiten und dort etwa eine Woche lang überleben konnten. Sie wuchsen jedoch nicht zu größeren metastatischen Tumoren heran.

Um das Gehirn zu erreichen und zu besiedeln, müssen Krebszellen mehrere feindliche Umgebungen überwinden, erklärte Dr. Gril. Die Zellen beginnen ihre Reise, indem sie den Primärtumor verlassen. Dann müssen sie im Blutkreislauf überleben, eine Struktur überwinden, die als Blut–Hirnschranke bekannt ist, und sich dann erfolgreich unter anderen Gehirnzellen einnisten, um als -Sekundärtumor zu wachsen.

In Mäusegehirnen und in kultivierten Zellen aus Rattengehirnen fanden Dr. Hernando-Monge und ihr Team heraus, dass das von Melanomzellen produzierte Amyloid-Beta direkt mit einer Art von Gehirnzellen, den Astrozyten, interagiert.

Diese Interaktion hat mehrere Auswirkungen, so fanden sie heraus, unter anderem verhindert sie, dass Immunzellen im Gehirn, die so genannten Mikroglia, die Krebszellen erkennen und abtöten.

Können Alzheimer-Medikamente umgewidmet werden, um Hirnmetastasen zu verhindern? Zusammengenommen haben diese Ergebnisse die Möglichkeit eröffnet, dass die Blockierung von Amyloid-Beta die Ausbreitung von Melanomen im Gehirn verhindern könnte.

In ihren letzten Experimenten injizierten die Forscher Mäusen menschliche Melanomzellen. Sobald sich Tumore gebildet hatten, verabreichten sie den Mäusen einen Wirkstoff, der die Bildung von Amyloid-Beta blockiert. Wie erhofft, trug der Wirkstoff dazu bei, die Bildung von Tumoren im Gehirn zu verringern.

Dieser Effekt wurde unabhängig davon beobachtet, ob das Medikament verabreicht wurde, bevor oder nachdem die Zellen bereits die Blut-Hirn-Schranke überschritten hatten.

Die Studie kratzt nur an der Oberfläche des Verständnisses, wie Krebszellen im Gehirn Amyloid-Beta nutzen, sagte Kevin Kleffman, ein Doktorand im Labor von Hernando-Monge, der die Studie leitete. Melanomzellen könnten sich einen Prozess zunutze machen, der dazu dient, langfristige Entzündungen nach einer Hirnverletzung zu stoppen, oder einen anderen Prozess, der an der Reparatur geschädigter Gehirnzellen beteiligt ist.

Obwohl weitere Arbeiten erforderlich sind, um das Ausmaß dieser Wechselwirkungen zu verstehen, betonte Dr. Hernando-Monge, dass es keine direkte Verbindung zwischen Melanomen und der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit gibt.

“Alzheimer ist mit der Anhäufung von Amyloid-Beta in Plaques verbunden. Wir sehen das nicht in unseren Melanom-Modellen, und wir sehen das auch nicht bei Patienten [with melanoma]”, sagte sie.

Da Amyloid-Beta jedoch Gegenstand intensiven Interesses in der Alzheimer-Forschung ist, wurden mehrere Medikamente, die das Protein blockieren, als mögliche Behandlungsmethoden für Alzheimer entwickelt. Diese Medikamente haben enttäuschende Ergebnisse bei der Verhinderung oder Verlangsamung der Alzheimer-Krankheit selbst gezeigt. Da sie sich jedoch in großen Humanstudien als sehr sicher erwiesen haben, so Dr. Hernando-Monge, können sie ohne weiteres in Humanstudien zu anderen Krankheiten getestet werden.

Bevor solche Medikamente bei Menschen mit Melanomen ausprobiert werden können, müssten weitere Untersuchungen durchgeführt werden, erklärte das Forschungsteam. Im Rahmen solcher Studien soll unter anderem geprüft werden, ob sie in Kombination mit den Immuntherapie-Medikamenten, die heute Standardbehandlungen für das Melanom sind, sicher wären.

Schließlich hoffen die Forscher zu untersuchen, ob Amyloid-Beta für die Ausbreitung anderer Krebsarten im Gehirn sowie für das Wachstum von primären Hirntumoren wie dem Glioblastom erforderlich ist.

Hirnmetastasen können nicht nur für Menschen mit Melanomen verheerend sein, sondern auch für Menschen mit anderen Krebsarten, die dazu neigen, ins Gehirn zu metastasieren, einschließlich Brust- und Lungenkrebs, sagte Dr. Hernando-Monge. “Wenn Amyloid-Beta für andere Krebsarten benötigt wird, um sich im Gehirn auszubreiten, könnte [this knowledge] bei einer größeren Anzahl von Patienten angewendet werden.”

Weitere Forschungen in diesem Bereich könnten den Wissenschaftlern auch helfen, einige Aspekte neurodegenerativer Erkrankungen besser zu verstehen, so Dr. Gril. “Wir erhalten oft die besten Erkenntnisse, wenn wir die Forschungssilos zwischen den Krankheiten aufbrechen und Verbindungen zwischen ihnen herstellen.”

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