Gezielte Kombination von Therapie und Immuntherapie wirksam bei fortgeschrittenem Nierenkrebs

Es wird erwartet, dass die Ergebnisse von zwei großen klinischen Studien die Erstbehandlung für viele Menschen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Nierenkrebs verändern.

In beiden Studien Kombinationsbehandlungen , die eine Art der Immuntherapie enthalten genannt ein Immun Checkpoint – Inhibitor und die gezielte Therapie axitinib (Inlyta) für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs als die Behandlung mit zu besseren Ergebnissen geführt Sunitinib (Sutent) allein, der Standard der Versorgung für erste -Therapie

Die Ergebnisse für die beiden Phase-3- Studien wurden letzten Monat beim Symposium für Genitourinale Krebs (GU ASCO) der American Society of Clinical Oncology in San Francisco veröffentlicht und gleichzeitig im New England Journal of Medicine ( NEJM ) veröffentlicht.

Die Food and Drug Administration (FDA) hat bereits eine Immuntherapiekombination als Erst- oder Erstbehandlung für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs genehmigt . Auf der Grundlage dieser neuen Daten sagten mehrere Experten für die Krankheit, dass weitere Zulassungen für diese Patienten wahrscheinlich bevorstehen.

„Es gibt viele aufregende Daten. Die Behandlungslandschaft verändert sich schnell “, sagte David McDermott, Chefarzt der medizinischen Onkologie des Beth Israel Deaconess Medical Center, der an Immuntherapiestudien für Nierenkrebs beteiligt war.

Entwicklung von Behandlungsstrategien für fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom

In den letzten 12 Jahren wurde die Behandlung von metastasiertem Nierenzellkarzinom "zweimal revolutioniert", schrieb Bernard Escudier, MD, vom Gustave Roussy Cancer Campus in Frankreich, in einem Leitartikel, der die beiden Arbeiten im NEJM begleitete.

Die erste große Veränderung erfolgte vor mehr als einem Jahrzehnt mit der Einführung einer gezielten Therapie. Sunitinib und später Axitinib und ähnliche Arzneimittel wurden entwickelt, die ein Protein blockieren, das als vaskulärer Endothelial Growth Factor Rezeptor (VEGFR) bezeichnet wird, der eine wichtige Rolle bei Nierenkrebs spielt.

Diese zielgerichteten Behandlungen erwiesen sich als wirksamer als die Erstlinienbehandlung Interferon alpha, eine Behandlung, die nur bei einer kleinen Anzahl von Patienten funktionierte und schwerwiegende Nebenwirkungen hatte.

Eine zweite große Änderung kam 2015, schrieb Dr. Escudier. Damals zeigte sich , dass der Immun-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab (Opdivo) bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs , die nach ihrer Erstbehandlung fortgeschritten waren, wirksam war , kurz nachdem sie zum Standard der Behandlung geworden war Patienten

Im Jahr 2018 genehmigte die FDA die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab (Yervoy) , zwei Immun-Checkpoint-Inhibitoren, als erste Behandlung der Krankheit, nachdem eine große klinische Studie gezeigt hatte, dass der Ansatz im Vergleich zu mit Sunitinib behandelten Patienten zu einem besseren Überleben führte .

Kombination von gezielter Therapie und Immuntherapie

Die neuen Studien verfolgten einen anderen Ansatz und kombinierten die beiden Strategien – einen VEGFR-Inhibitor (Axitinib) und einen Immun-Checkpoint-Inhibitor -, die bei der alleinigen Behandlung von Nierenkrebs wirksam waren.

Die Studien verwendeten verschiedene Immuntherapeutika, waren aber ansonsten sehr ähnlich. In beiden Studien wurden mehr als 800 Patienten mit einem zuvor unbehandelten fortgeschrittenen klarzelligen Nierenzellkarzinom behandelt.

Eine hauptsächlich von Pfizer finanzierte Studie testete den Immun-Checkpoint-Inhibitor Avelumab (Bavencio) in Kombination mit Axitinib und zeigte, dass die mit der Kombination behandelten Patienten länger lebten, ohne dass sich ihre Erkrankung verschlechterte ( progressionsfreies Überleben ), verglichen mit Patienten, die mit Sunitinib behandelt wurden.

Die zweite Studie, die hauptsächlich von Merck finanziert wurde , testete den Immun-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda) zusammen mit Axitinib und zeigte eine signifikante Verbesserung der Gesamtlebensdauer der Teilnehmer ( Gesamtüberleben ) sowie des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu Sunitinib.

Toni Choueiri, MD, vom Dana-Farber Cancer Institute, einem hochrangigen Autor der Avelumab-Axitinib-Studie, erklärte: „Wir haben die Kombination basierend auf der Tatsache aufgebaut, dass Axitinib bei Nierenkrebs wirkt, und Avelumab gehört zu einer Wirkstoffklasse auch an Nierenkrebs arbeiten. Also bringt ihr zwei Drogen zusammen, die funktionieren. “

Frühere, kleinere Studien hatten gezeigt, dass Axitinib entweder mit Avelumab oder Pembrolizumab kombiniert werden kann, und zwar in voller Dosis, ohne dass dies zu einer inakzeptablen Toxizität in der Leber führt. Im Gegensatz dazu verursachte die Kombination von Sunitinib mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor schwere Nebenwirkungen, sagte Dr. Choueiri.

Axitinib ist spezifischer gegen VEGFR gerichtet als Sunitinib, erklärt Brian Rini von der Cleveland Clinic, einem leitenden Ermittler der Pembrolizumab-Axitinib-Studie. "Axitinib ist potenter, besser verträglich und ein besserer Kombinationspartner", sagte Dr. Rini.

Einige der "bisher beeindruckendsten Daten" zur Behandlung von fortgeschrittenem Nierenkrebs stammen jedoch aus der Pembrolizumab-Axitinib-Studie, sagte Dr. McDermott.

Die Kombination von Pembrolizumab und Axitinib "übertraf Sunitinib in allen wichtigen [Patientengruppen] weit", sagte der Untersuchungsingenieur Thomas Powles vom Barts Cancer Institute in London in seiner Präsentation der Studienergebnisse auf der ASCO-Sitzung. Bei einem medianen Follow-up von fast 13 Monaten lebten noch etwa 90% der mit Pembrolizumab und Axitinib behandelten Patienten, verglichen mit 78% der mit Sunitinib behandelten Patienten.

In der Studie, in der Avelumab in Kombination mit Axitinib getestet wurde, hatten Patienten, die mit der Arzneimittelkombination behandelt wurden, ein längeres mittleres progressionsfreies Überleben (13,8 Monate gegenüber 8,4 Monate) und schrumpften stärker ( objektives Ansprechen ) als Patienten, die mit Sunitinib behandelt wurden. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung war das Follow-up der Patienten nicht lange genug, um festzustellen, ob sich eine Verbesserung des Gesamtüberlebens ergibt.

"Dieses Jahr werden wir das Gesamtüberleben bewerten", sagte Dr. Choueiri.

Die Nachuntersuchungen der Patienten in beiden Studien werden auch weiterhin das Überleben und die langfristigen Nebenwirkungen überwachen, sagten die Ermittler beider Studien. Die Rate der Nebenwirkungen war in allen Behandlungsgruppen in beiden Studien hoch, wobei Bluthochdruck und Durchfall zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten.

Die verschiebbare Behandlungslandschaft für Nierenkrebs

Laut Dr. McDermott seien Kombinationsbehandlungen "im Wesentlichen nachgewiesen" der VEGFR-Hemmung allein überlegen. Kombinationsbehandlungen haben klare Vorteile, obwohl sie teurer sind und mehr Nebenwirkungen verursachen, fügte er hinzu.

Was für eine Kombinationsbehandlung für welche Patienten die beste sein wird, ist noch unklar, sagte Dr. Rini. „Es gibt Feinheiten. Wir kennen die richtige Antwort noch nicht “, sagte Dr. Rini. "Wir hoffen, das in den nächsten Jahren klären zu können."

"Wir haben jetzt drei Kombinationsbehandlungen, die als First-Line-Behandlungen positioniert sind", sagte Robert Motzer, MD, vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center, einem leitenden Ermittler der Avelumab-Axitinib-Studie. Unter der Annahme, dass diese neuen Kombinationen von der FDA genehmigt werden, erwartet er, dass Faktoren wie Lebensqualität, Sicherheit und der Anteil der Patienten, die vollständige Reaktionen erfahren, die verwendeten Behandlungen beeinflussen werden.

Vor dem Aufkommen von Medikamenten wie Sunitinib hatte Nierenkrebs eine schlechte Prognose mit einem mittleren Gesamtüberleben von weniger als einem Jahr, sagte Dr. Motzer. Bei Verwendung von VEGFR-Inhibitoren verbesserte sich die mittlere Überlebenszeit auf etwa 30 Monate.

Jetzt würden Immuntherapien helfen, das Überleben über 3 Jahre hinaus zu verlängern, sagte er.

Die Behandlungen werden weiterhin in der Reihenfolge gegeben, erklärte er, da die bestehenden Behandlungen bei den meisten Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs schließlich nicht mehr funktionieren und ihre Krankheit fortschreitet.

Neben der Untersuchung verschiedener Behandlungssequenzen untersuchten die Forscher auch, ob sie Merkmale von Tumoren oder Biomarker identifizieren können , die vorhersagen können, welche Therapie bei verschiedenen Individuen besser funktionieren könnte, sagte Dr. Motzer.

„Für die Patienten sind letztlich die Auswirkungen dieser neuen Ansätze auf das langfristige Überleben von entscheidender Bedeutung. Wie viele Patienten haben Remissionen? Sind Patienten tatsächlich von ihrem Nierenkrebs geheilt? “, Sagte Dr. McDermott. "Es wird einige Zeit dauern, um diese Dinge herauszufinden."

Einige der neuen Behandlungen für fortgeschrittenes Nierenkarzinom werden auch als adjuvante Therapie bei einigen Patienten getestet, bei denen eine weniger fortgeschrittene Erkrankung diagnostiziert wurde und die operiert werden können, insbesondere bei Patienten mit Stadium III .

Die Adjuvans-Studien schreiben derzeit Patienten ein, sagte Dr. McDermott, und ermutigte Ärzte und Patienten, über die Teilnahme an den verfügbaren Studien nachzudenken.

Quelle: National Cancer Institute