Neue Immuntherapie-Option für Gebärmutterhalskrebs zugelassen, Seltenes Lymphom

Im Juni erweiterte die Food and Drug Administration (FDA) die zugelassenen Verwendungen des Immuntherapeutikums Pembrolizumab (Keytruda) weiter . Die beiden jüngsten Zulassungen betreffen die Verwendung von Pembrolizumab für einige Frauen mit fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs und für Erwachsene und Kinder mit rezidiviertem oder behandlungsresistentem primärem mediastinalen großen B-Zell-Lymphom (PMBCL), einer seltenen Form eines aggressiven Non-Hodgkin-Lymphoms.

Beide Maßnahmen der FDA waren beschleunigte Zulassungen, sodass weitere Studien erforderlich sind, um den klinischen Nutzen des Arzneimittels bei Patienten mit diesen Krebserkrankungen zu bestätigen.

Pembrolizumab ist eine Art Immuntherapie, die als Immun-Checkpoint-Inhibitor bezeichnet wird . Es wirkt durch die Bindung von blockierenden PD-1 , ein Protein , bezogen auf dem zytotoxischen T – Zellen , auf das PD-L1 – Protein auf einigen Krebszellen exprimiert wird , eine Wechselwirkung , die auf dem Immunsystem als Bremse wirkt , und verhindert , dass T – Zellen aus dem Krebs angreifenden .

Erste Zulassung eines PD-1-Inhibitors für Gebärmutterhalskrebs

Am 12. Juni genehmigte die FDA Pembrolizumab zur Behandlung von Frauen mit Gebärmutterhalskrebs, der erneut aufgetreten ist ( Metastasenbildung ) und sich auf andere Teile des Körpers ausbreitet und sich während oder nach einer Chemotherapie verschlimmert. Die Zulassung macht Pembrolizumab zum ersten Immun-Checkpoint-Inhibitor, der zur Behandlung von Gebärmutterhalskrebs zugelassen ist.

Im Rahmen der Zulassung müssen die Tumore des Patienten PD-L1 exprimieren, wie durch einen von der FDA zugelassenen Labortest bestimmt. Gleichzeitig genehmigte die FDA den PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-Test (hergestellt von Dako North America, Inc.) als begleitenden Diagnosetest für Frauen mit Gebärmutterhalskrebs.

Die beschleunigte Zulassung beruhte auf den Ergebnissen einer einzigen Kohorte von 98 Frauen mit Gebärmutterhalskrebs, die an einer laufenden klinischen Phase-2-Studie mit Pembrolizumab zur Behandlung verschiedener Krebsarten teilnehmen. Die Studie namens Keynote-158 wird von Merck, dem Hersteller des Medikaments , gesponsert.

Von den 98 Frauen hatten 77 Tumoren, die PD-L1 exprimierten. Zwei dieser Frauen hatten ihre Tumoren vollständig (verschwinden vollständige Antworten ) und neun hatten ihre Tumoren um 30% oder mehr (schrumpfen partielles Ansprechen ), für eine Gesamtreaktionsrate von 14,3%. Bei zehn der elf Frauen, die auf Pembrolizumab ansprachen, dauerten die Antworten mindestens 6 Monate, und nach fast 12 Monaten Follow-up war die mittlere Dauer der Reaktion nicht erreicht. Keine der Frauen mit PD-L1-negativen Tumoren reagierte auf Pembrolizumab.

Bei fast 40% der Frauen traten schwere Nebenwirkungen auf, darunter Anämie (7%), Fistel (4%), Infektion (4%) oder Blutung (4%), und 8% der Patienten mussten die Behandlung aufgrund von ihnen abbrechen . Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Müdigkeit, Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen sowie Atemnot (Dyspnoe).

Der derzeitige Standard für die Behandlung von Frauen mit Gebärmutterhalskrebs, die nach einer vorherigen Behandlung erneut aufgetreten sind oder Metastasen bilden, ist die Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab (Avastin) . Die FDA genehmigte die Kombinationstherapie im Jahr 2014 auf der Grundlage der Ergebnisse einer gesponserten randomisierten Phase-3-Studie, die eine Verbesserung der mittleren Gesamtüberlebenszeit um 3,7 Monate mit Zusatz von Bevacizumab zur Chemotherapie zeigte.

Die klinischen Studien, die zu den Zulassungen von Bevacizumab und Pembrolizumab für Gebärmutterhalskrebs führten, die während oder nach der Chemotherapie wiederkehren oder sich verbreiten und verschlechtern, hatten unterschiedliche Ziele und Ziele. Daher ist es "nicht möglich, die beiden derzeit verfügbaren Daten zu vergleichen", sagte Elise Dr. med. Kohn, Gynäkologische Krebstherapeutika im NCI-Bewertungsprogramm für Krebstherapie .

"Wir haben jetzt zwei sehr unterschiedliche, zugelassene Therapiemöglichkeiten für diese Patienten", sagte sie. "Daher sollten die Patienten die Vor- und Nachteile jedes Regimes mit ihren Ärzten besprechen, bevor sie sich für eine Behandlung entscheiden."

Dr. Kohn betonte, dass Patienten und Kliniker das Risiko von Nebenwirkungen abwägen müssen, wenn sie die Behandlungsoptionen in Betracht ziehen.

"Obwohl die Toxizitätsmuster unterschiedlich sind, sind sie für beide Optionen nicht unerheblich", erklärte sie.

Neue Behandlungsoption für seltene Lymphome

Am 13. Juni genehmigte die FDA Pembrolizumab für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PMBCL, die resistent gegen verfügbare (refraktäre) Behandlungen sind oder nach einer Behandlung mit zwei vorherigen Therapien zurückgegeben wurden.

Die beschleunigte Zulassung beruhte auf den Ergebnissen einer multizentrischen einarmigen Phase-2-Studie namens Keynote-170 . Die von Merck finanzierte Studie umfasste 53 Patienten im Alter zwischen 20 und 61 Jahren mit rezidiviertem oder refraktärem PMBCL.

Obwohl sich keine Kinder in der Studie befanden, wurde "die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit PMBCL aus den Ergebnissen der erwachsenen PMBCL-Population extrapoliert", heißt es in einer Pressemitteilung von Merck. Die Sicherheit wurde auf der Grundlage einer Studie an 40 pädiatrischen Patienten mit fortgeschrittenen Patienten ermittelt Melanom, Lymphom oder PD-L1-positiv fortgeschrittenen, rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren “, die mit Pembrolizumab behandelt wurden.

Die Gesamtansprechrate in der Keynote-170-Studie betrug 45%, wobei 11% der Patienten eine vollständige Remission erreichten und 34% eine teilweise Remission zeigten. Bei einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von fast 10 Monaten war die mittlere Ansprechdauer noch nicht erreicht.

In ihrer Zulassungsbescheid gab die FDA an, dass Pembrolizumab nicht bei Patienten angewendet werden sollte, die dringend eine Operation benötigen, um eine PMBCL-Masse zu reduzieren, die ein Hauptblutgefäß oder eine andere kritische Struktur im Mediastinum komprimieren könnte.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Pembrolizumab in der Keynote-170-Studie gehörten Muskel-Skelett- Schmerzen, Infektionen der oberen Atemwege , Fieber, Müdigkeit und Dyspnoe. Schwere Nebenwirkungen traten bei 26% der Patienten auf, wobei 15% die Therapie unterbrachen und 8% die Behandlung mit Pembrolizumab vollständig abbrachen. Fünfundzwanzig Prozent der Patienten hatten Nebenwirkungen, die eine Behandlung mit Kortikosteroiden erforderten.

"In der bisherigen kurzen Nachuntersuchung gab es keine Anzeichen für eine erhöhte Toxizität im Vergleich zu anderen Studien mit PD-1-Inhibitoren", sagte Mark Roschewski, MD, von der Abteilung Lymphoide Malignome im NCI Center for Cancer Research . "PMBCL-Patienten sind jedoch häufig jung und weiblich, daher ist eine längere Nachsorge für diese Patienten wichtig, weil ihr Lebenszeitrisiko für die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten viel höher ist" als ältere Patienten, die mit PD-1-Inhibitoren behandelt wurden.

Die Unterscheidung zwischen Patienten mit refraktärer PMBCL nach der Erstlinientherapie und Patienten, die nach zwei vorangegangenen Therapiestunden rezidiviert waren oder immer noch refraktäre Erkrankungen aufweisen, ist wichtig, sagte Dr. Roschewski. Patienten, die trotz zweier vorangegangener Therapien nicht geheilt wurden – die Patienten, für die diese Zulassung gilt – haben eine sehr schlechte Prognose.

"Diese Patienten brauchen bessere Therapien", sagte er. "Jetzt, da wir ein zugelassenes Medikament in PMBCL haben, eröffnet sich die Möglichkeit für Kombinationstherapiestudien wie beispielsweise Pembrolizumab und CAR-T-Zelltherapie ."

Quelle: National Cancer Institute