Nivolumab und Ipilimumab wirksam gegen Melanome, die sich im Gehirn ausgebreitet haben


Ein Kliniker, der einen Behandlungsplan für einen Patienten mit einem Gehirntumor erstellt.

Bildnachweis: National Cancer Institute

Ergebnisse einer klinischen Studie zeigen, dass die Kombination von Nivolumab (Opdivo) und Ipilimumab (Yervoy) das Wachstum von metastasierenden Gehirntumoren bei mehr als der Hälfte der Teilnehmer mit einem auf das Gehirn ausgebreiteten Melanom stoppte oder schrumpfte.

Nivolumab und Ipilimumab sind Immun-Checkpoint-Inhibitoren, Arzneimittel, die eine Immunantwort gegen Krebszellen auslösen. Beide Arzneimittel haben einzeln und in Kombination bei manchen Patienten mit metastasiertem Melanom zu langanhaltenden Reaktionen geführt .

Es ist nicht klar, ob Checkpoint-Inhibitoren gegen Gehirnmetastasen bei Menschen mit Melanom wirksam sind, da diese Patienten in der Regel aus klinischen Studien ausgeschlossen wurden, da ihre Gesundheit möglicherweise nicht stabil genug ist, um an einer Studie teilzunehmen, erklärte Elad Sharon, MD , MPH, des NCI's Cancer Therapy Evaluation Program .

Aber "diese Ansicht ändert sich", sagte der leitende Ermittler der Studie, Hussein Tawbi, MD, Ph.D., am Anderson Cancer Center der University of Texas. Er und seine Kollegen haben diese klinische Studie der Phase 2 speziell für Patienten mit Hirnmetastasen entwickelt.

"Es ist bemerkenswert, dass die Behandlung nicht nur genauso sicher war wie bei Patienten [mit metastasiertem Melanom], die keine Hirnmetastasen haben, sondern auch, dass sie genauso effektiv waren", sagte Dr. Tawbi. Die Ergebnisse der Studie wurden am 23. August im New England Journal of Medicine veröffentlicht .

"Wir würden vorschlagen, dass dieses Programm als First-Line-Therapie für alle Patienten mit Hirnmetastasen betrachtet wird, die die Einschlusskriterien für diese Studie erfüllen", Dr. Samra Turajlic, MBBS, und James Larkin, Ph.D. schrieb der Royal Marsden NHS Foundation Trust in London in einem Editorial .

Metastasiertes Melanom im Gehirn

Gehirnmetastasen können neurologische Probleme wie Anfälle, Schwindel, Seh- und Hörprobleme verursachen. Aktuelle Therapien zur Behandlung von Hirnmetastasen (wie Operation und Bestrahlung) können zwar zur Linderung dieser Symptome beitragen, sie können jedoch auch die Gehirnfunktion beeinträchtigen. Laut einer Studie aus dem Jahr 2010 leben nur 5% der Menschen mit einem Melanom, das sich im Gehirn ausgebreitet hat, mehr als 5 Jahre nach der Diagnose von Hirnmetastasen.

Mit der Verfügbarkeit neuer Immuntherapien in den letzten Jahren könnte sich jedoch die Überlebensrate ändern, sagte Dr. Sharon.

Eine Handvoll kleiner Studien lieferte erste Hinweise darauf, dass Ipilimumab und Nivolumab allein oder in Kombination Melanom-Hirnmetastasen verringern können. Die neue Phase-2-Studie – gesponsert von Bristol-Myers Squibb, dem Hersteller von Nivolumab und Ipilimumab – wurde gestartet, um stärkere Nachweise zu liefern.

In die Studie wurden mehr als 100 Menschen mit mindestens einem metastasierten Melanomtumor im Gehirn aufgenommen. Personen mit bestimmten Beschwerden oder Krankengeschichten wurden ausgeschlossen, z. B. Menschen mit Krebs in einem Teil des Gehirns, die als Leptomeninges bezeichnet werden, mit neurologischen Symptomen von Hirnmetastasen oder die mit Steroiden behandelt wurden, um Schwellungen im Gehirn zu lindern.

Alle Studienteilnehmer erhielten zunächst Nivolumab plus Ipilimumab als Induktionstherapie , gefolgt von Nivolumab allein als Erhaltungstherapie . Die Behandlung wurde für maximal 24 Monate oder bis zum Fortschreiten des Krebses des Patienten gegeben, die Behandlung verursachte unannehmbare Nebenwirkungen oder der Patient zog die Zustimmung zurück.

Immuntherapie-Kombination zeigt klinischen Nutzen

Die Gehirnmetastasen schrumpften bei der Hälfte der 94 Teilnehmer mit ausreichendem Follow-up, darunter 24 Teilnehmer, deren Gehirnmetastasen vollständig eliminiert waren, und 28, deren Gehirnmetastasen teilweise geschrumpft waren. Bei zwei anderen Teilnehmern blieben die Gehirnmetastasen für mindestens 6 Monate stabil, d. H. Sie schrumpften oder nahmen nicht zu.

"Diese Tumoransprechraten ähneln den Antwortraten für Menschen mit metastasiertem Melanom, die keine Hirnmetastasen haben", sagte Dr. Sharon. "Es scheint, dass die Patienten [von der Behandlung] unabhängig vom Ort der Metastasierung profitieren."

Die Antworten waren schnell, stellten die Forscher fest, einige Tumoreindrücke waren nur 6 Wochen nach Behandlungsbeginn feststellbar. Und die Reaktionen waren dauerhaft: 90% der Patienten, deren Hirnmetastasen auf die Behandlung ansprachen, hatten 14 Monate später eine anhaltende Reaktion.

Die Anzahl der Hirnmetastasen, die ein Patient zum Zeitpunkt der Aufnahme hatte, hatte keinen Einfluss darauf, ob die Person von der Behandlung profitierte. Hirnmetastasen waren jedoch bei Patienten, deren Tumore eine hohe Expression von PD-L1, einem Biomarker für die Immuntherapie, aufwiesen, eher geschrumpft oder stabil geblieben als bei Patienten, deren Tumore eine niedrige PD-L1-Expression aufwiesen.

Insgesamt war die Ansprechrate bei Tumoren außerhalb des Gehirns (56%) der Ansprechrate bei Hirnmetastasen ähnlich.

Bei 35% der Teilnehmer trat innerhalb oder außerhalb des Gehirns ein Tumorfortschritt auf. Einige Patienten (18%) hatten eine Progression bei Hirnmetastasen, nicht aber bei Tumoren außerhalb des Gehirns. Nach 9 Monaten betrug die Rate des progressionsfreien Überlebens 60% und die Gesamtüberlebensrate 83%.

Keine neuen Sicherheitsbedenken

Gehirnmetastasen können die Gehirnfunktion behindern, indem sie gesunde Gehirnzellen zerstören und Schwellungen im Gehirn verursachen. Weil Immuntherapien Entzündungen verursachen können, gab es Bedenken, dass diese Behandlungen eine Gehirnschwellung und weitere neurologische Probleme auslösen könnten, erklärte Dr. Tawbi.

Allerdings hatten nur sieben Teilnehmer (7%) eine schwerwiegende neurologische Nebenwirkung wie Schwellungen oder Blutungen im Gehirn. Insgesamt hatten 55% der Teilnehmer ein schwerwiegendes (Grad 3 oder 4) unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit der Behandlung, am häufigsten eine Immunreaktion in der Leber (angezeigt durch einen Anstieg der Leberenzyme). Ein Teilnehmer starb an einer Entzündung der Herzmuskulatur (Myokarditis), die mit der Behandlung zusammenhängt.

"Das Sicherheitsprofil in dieser Population entsprach dem in Studien mit Patienten ohne Hirnmetastasen berichteten", sagte Drs. Turajlic und Larkin.

"Es scheint, es gibt kein erhöhtes Sicherheitsrisiko bei Patienten" mit Melanom-Hirnmetastasen, sagte Dr. Sharon. "Ich denke, das war der interessanteste Befund."

Verbesserung des Zugangs zu klinischen Studien für Patienten mit Hirnmetastasen

Für die Beantwortung einiger der größeren Fragen, die diese neue Studie aufwirft, müssen mehr Menschen mit Hirnmetastasen in klinische Studien aufgenommen werden, sagte Dr. Sharon.

Obwohl die Kombination aus einer Immuntherapie für Menschen mit metastasierenden Melanom-Tumoren im Gehirn ein vielversprechendes Potenzial zu sein scheint, kann nicht davon ausgegangen werden, dass sie auch Patienten mit höherem Risiko zugute kommen wird, die von der Studie ausgeschlossen wurden, Dr. Turajlic und Larkin schrieben.

"Da wir die Patientenpopulation realistisch sehen, wissen wir, dass einige Patienten neurologische Symptome aufweisen und mit Steroiden behandelt werden müssen", erklärte Dr. Tawbi.

Obwohl Personen mit metastasiertem Melanom, die neurologische Symptome hatten oder mit Steroiden behandelt worden waren, ursprünglich von der Studie ausgeschlossen wurden, nahmen die Ermittler später 20 solcher Patienten in die Studie auf. Das Team plant, die Daten dieser Teilnehmer bald zu analysieren.

Darüber hinaus werden Nivolumab und Ipilimumab zur Behandlung verschiedener Krebsarten verwendet, darunter Dickdarm-, Leber-, Lungen- und Nierenkrebs. Die Wirksamkeit von Metastasen im Gehirn dieser Krebsarten wurde jedoch nicht sorgfältig untersucht. Drs. Turajlic und Larkin erklärten, dass zukünftige klinische Studien mit Checkpoint-Inhibitoren solche Patienten umfassen sollten.

Eine weitere verbleibende Frage, sagte Dr. Sharon, ist, wie die Immuntherapie die Rolle und den Zeitpunkt der Bestrahlung bei der Behandlung von Hirnmetastasen verändern kann. Sollten Patienten zuerst mit Immuntherapie behandelt werden und erst dann mit Bestrahlung, wenn der Krebs zurückkommt? Dr. Tawbi und seine Kollegen hoffen, diese Frage in einer in Kürze stattfindenden klinischen Studie beantworten zu können.

Quelle: National Cancer Institute

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