Aggressiver Prostatakrebs-Subtyp häufiger als erwartet

Fast ein Fünftel der Männer mit metastasiertem Prostatakrebs, deren Tumore gegen eine Hormontherapie resistent waren, entwickelten anschließend einen aggressiven Prostatakrebs -Subtyp , eine neue Studie hat gezeigt . Männer mit diesem Subtyp, der als behandlungsbedingter kleinzelliger neuroendokriner Prostatakrebs (t-SCNC) bezeichnet wird, scheinen ein geringeres Überleben zu haben als Männer mit anderen Subtypen.

Die Forscher fanden auch genetische Unterschiede zwischen t-SCNC und dem Adenokarzinom-Subtyp, der bei der Diagnose für die meisten Prostatakrebsarten verantwortlich ist. Die Nutzung dieser einzigartigen Merkmale könnte die Diagnose und Behandlung von t-SCNC verbessern, sagte der leitende Ermittler Rahul Aggarwal von der University of California in San Francisco.

Die Studie wurde am 9. Juli im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht .

"Die Tatsache, dass fast 20% [der Männer in der Studie] diesen Untertyp hatten, ist eine Überraschung", sagte William Dahut, MD, Leiter der Abteilung für Prostatakrebs-Klinische Forschung des NCI Center for Cancer Research . "Das ist ein größerer Prozentsatz als wir dachten."

Diese Feststellung könnte zu klinischen Studien führen, die speziell für Männer mit diesem Subtyp von Prostatakrebs ausgelegt sind, fügte Dr. Dahut hinzu.

Entstehung des neuroendokrinen Subtyps

Starke Hormontherapien wie Abirateron (Zytiga) und Enzalutamid (Xtandi) können wirksame Behandlungen für Männer mit kastratresistentem Prostatakrebs sein . Fast alle Männer entwickeln jedoch eine Resistenz gegen Medikamente .

In einigen Fällen kann der arzneimittelresistente Krebs anders aussehen und verhalten als der ursprüngliche Krebs, so dass er als anderer Untertyp der Krankheit betrachtet wird. Beispielsweise entwickeln manche Männer, bei denen ursprünglich Adenokarzinomprostatakrebs diagnostiziert wurde, nach Behandlung mit Abirateron oder Enzalutamid t-SCNC.

Unter dem Mikroskop unterscheidet sich t-SCNC deutlich vom Adenokarzinom: Die Zellen sind kleiner und zusammengedrängter. Verglichen mit Adenokarzinom-Prostatatumoren haben Tumoren des Subtyps t-SCNC vermutlich weniger Hormonsignale und ein niedrigeres Prostata-spezifisches Antigen .

Darüber hinaus teilt t-SCNC einige Merkmale mit einem kleinzelligen neuroendokrinen Subtyp von Prostatakrebs, der bei weniger als 1% der Männer mit neu diagnostiziertem Prostatakrebs auftritt.

Um zu verstehen, wie häufig sich t-SCNC nach einer Hormonbehandlung entwickelt, analysierten Dr. Aggarwal und seine Kollegen metastatische Tumorproben von 202 Männern mit kastratresistentem Prostatakrebs, die in mehreren Einrichtungen behandelt wurden. Die Proben wurden von metastatischen Tumoren in Knochen, Lymphknoten, Leber oder anderen Weichteilen erhalten.

Es konnten metastatische Tumorproben von 160 Teilnehmern ausgewertet werden, von denen 27 (17%) den t-SCNC-Subtyp enthielten. Von diesen bestanden 20 Proben ausschließlich aus dem neuroendokrinen Subtyp, während die restlichen 7 sowohl Adenokarzinom- als auch neuroendokrine Subtypen enthielten.

Die anatomische Stelle, an der die metastatische Tumorprobe entnommen wurde (Knochen, Lymphknoten, Leber oder Weichgewebe), schien die Häufigkeit des neuroendokrinen Subtyps nicht zu beeinflussen, fanden die Forscher.

In der gegenwärtigen Praxis nur Patienten, wie Lebermetastasen, werden empfohlen , um einen Tumor zu haben , die spezifische klinische Merkmale haben Biopsie zu testen , für t-SCNC. Basierend auf den Ergebnissen des Teams "sollten wir jedoch darüber nachdenken, breiter zu testen", sagte Dr. Aggarwal. Eine Diagnose von t-SCNC könnte zu einer Änderung der Behandlungsstrategie führen, fügte er hinzu.

Die Ermittler folgten den Teilnehmern prospektiv, um Daten zum Gesamtüberleben zu sammeln, beginnend mit dem Zeitpunkt, an dem der Teilnehmer eine metastatische kastrationsresistente Erkrankung entwickelte. Männer, deren metastasierende Tumoren vom Adenokarzinom-Subtyp waren, lebten länger (Median von 44,5 Monaten) als Männer, deren Tumoren vom t-SCNC-Subtyp waren (36,6 Monate) oder beide Subtypen (36,8 Monate).

Genetische Merkmale von neuroendokrinen Tumoren

Die Forscher untersuchten auch Muster der Genexpression in den t-SCNC-Tumoren und verglichen sie mit denen von Adenokarzinom-Tumoren. Diese Analyse identifizierte eine Gruppe von 61 Genen, die differentiell zwischen den zwei Subtypen exprimiert wurden. Die Forscher identifizierten auch die obersten regulierten Hauptregulatoren – Proteine, die hunderte oder tausende andere Gene steuern, die für das Krebswachstum und das Überleben von Krebs entscheidend sind – in den t-SCNC-Tumoren.

Basierend auf diesen Erkenntnissen entwickelten die Forscher ein einzigartiges Genexpressionsmuster – eine Signatur genannt – für t-SCNC-Tumore, die t-SCNC-Tumore korrekt von Adenokarzinom-Prostatatumoren in separaten Tumorproben unterschieden.

Die validierte Signatur hat mehrere potenzielle klinische Anwendungen, sagte Dr. Aggarwal, um beispielsweise Gene oder Signalwege zu identifizieren, auf die möglicherweise Medikamente zielen. Wenn wirksame Medikamente zur Verfügung stehen, könnte die Signatur auch dazu verwendet werden, die Diagnose von t-SCNC-Prostatatumoren in Fällen zu unterstützen, in denen eine herkömmliche Tumorbiopsie nicht möglich ist oder unzuverlässig wäre, fügte er hinzu.

Die Forscher fanden auch heraus, dass sich T-SCNC- und Adenokarzinom-Tumore in den genetischen Mutationen unterscheiden, die sie beherbergen. In Übereinstimmung mit einer früheren Studie hatten t-SCNC-Tumore eher Mutationen, die die Aktivität von zwei Genen, die die Zellteilung kontrollieren, TP53 und RB1 , vermindern. Und während viele der Adenokarzinom-Tumoren aktivitätsdämpfende Mutationen in oder weniger Kopien von Genen hatten, die zur Reparatur von DNA beitragen, war dies bei fast keinem der t-SCNC-Tumoren der Fall.

Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass t-SCNC-Tumore möglicherweise einzigartige molekulare Eigenschaften haben, auf die Medikamente möglicherweise abzielen können, erklärte Dr. Aggarwal.

Laufende Arbeit, um mehr zu erfahren

Dr. Aggarwal und seine Kollegen untersuchen, wie sich der t-SCNC-Subtyp bei Männern mit metastasiertem kastratresistentem Prostatakrebs entwickelt.

"Wir glauben, dass es sich um ein Adenokarzinom handelt", sagte Dr. Aggarwal. "Die Krebszellen verwandeln sich durch genetische Umprogrammierung in diesen Subtyp des Prostatakrebses."

Einige Aspekte dieses Umprogrammierungsereignisses werden verstanden, beispielsweise spezifische Faktoren, die den Übergang steuern . Er fügte jedoch hinzu: "Es sind noch weitere Studien erforderlich, um zu verstehen, wie und wann dies geschieht."

Potente Hormontherapien wie Abirateron und Enzalutamid könnten Prostatakrebs zu dieser Transformation drängen, sagte Dr. Dahut. Vielleicht ist dieser Subtyp bei Männern, die behandelt wurden, häufiger als bei Männern mit neu diagnostiziertem Prostatakrebs, so Dr. Aggarwal.

Das ultimative Ziel des Forschungsteams besteht darin, Therapien für t-SCNC zu finden. Dr. Aggarwal erklärte, dass Master-Regulator-Proteine günstige Angriffspunkte für Medikamente sind, da sie viele Wege steuern, die zum Wachstum und zum Überleben von Krebs beitragen.

Einige der von ihnen in t-SCNC-Tumoren identifizierten Master-Regulatoren können direkt oder indirekt durch in der Entwicklung befindliche Medikamente gezielt anvisiert werden. Das Team hofft, diese in klinischen Versuchen an Männern mit diesem Subtyp Prostatakrebs testen zu können.

Dr. Dahut vermutete auch, dass ein besseres Verständnis des genetischen Reprogrammierungsereignisses, das t-SCNC verursacht, möglicherweise zur Entdeckung von Medikamenten führen könnte, die die Entwicklung dieses schwer zu behandelnden Subtyps verhindern.

Quelle: National Cancer Institute