Studie identifiziert potenzielles Arzneimittelziel zur Vorbeugung einiger Leberkrebsarten

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), die auftritt, wenn sich Fett in der Leber ansammelt (Steatose), kann zu einer nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) führen, einer ernsteren Lebererkrankung, die durch Entzündungen und Narbengewebe gekennzeichnet ist.

Kredit: Adaptiert von PLoS One. April 2017. doi: 10.1371/journal.pone.0176416. CC BY 4.0.

Während die Neuerkrankungen bei den meisten Krebsarten in den letzten zehn Jahren zurückgegangen sind, nehmen die Fälle der häufigsten Art von Leberkrebs, dem hepatozellulären Karzinom (HCC), zu. Bis vor kurzem war die Hauptursache für HCC eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus. Obwohl eine Hepatitis-C -Infektion immer noch viele Fälle von HCC verursacht, ist der größte Faktor für den jüngsten Anstieg der Fälle eine Erkrankung namens nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), die sich zu HCC entwickeln kann.

In einer neuen NCI-finanzierten Studie haben Forscher nun ein Protein identifiziert, das potenziell sowohl NASH als auch Leberkrebs vorbeugen könnte: β2-Spektrin.

Mäuse, die genetisch modifiziert wurden, um kein β2-Spektrin in ihren Lebern zu haben, entwickelten kein NASH. Und als denselben Mäusen Chemikalien injiziert wurden, die Leberkrebs verursachen, entwickelten sie weniger Tumore als normale Mäuse, berichteten Shuyun Rao, Ph.D., von der George Washington University, und ihre Kollegen am 15. Dezember 2021 in Science Translational Medicine .

Die Forscher zeigten auch, dass sie normale Mäuse mit RNA -Molekülen behandeln konnten, um die Menge an β2-Spektrin in ihren Lebern zu reduzieren. Die RNA-Behandlung verhinderte NASH bei Mäusen mit gesunder Leber und kehrte sie bei Mäusen , die die Krankheit bereits entwickelt hatten, um.

NASH entsteht aus einer milderen Lebererkrankung, der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD).

Es wird geschätzt, dass etwa 25 % der Erwachsenen weltweit an NAFLD leiden , wobei die Häufigkeit von Land zu Land unterschiedlich ist. Wenn also ein sicheres β2-Spektrin-blockierendes Medikament für die Anwendung beim Menschen entwickelt werden könnte, „könnte es viele Menschen betreffen“, sagte Dr. Rao.

Nichtalkoholische Fettleber und Leberkrebs

NAFLD ist durch eine Ansammlung von Fett in der Leber gekennzeichnet. Während Menschen mit NAFLD einem höheren Risiko für andere Gesundheitsprobleme wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen ausgesetzt sind, haben sie normalerweise keine schweren Leberprobleme.

„Anfangs ist [NAFLD] einfach [eine] Ansammlung von Fettkörnern“ in Leberzellen, erklärte Dr. Konstantin Salnikow von der NCI- Abteilung für Krebsbiologie , der nicht an der Studie beteiligt war. Der Zustand kann durch Bewegung und Änderungen in der Ernährung einer Person kontrolliert oder sogar umgekehrt werden.

Menschen mit Adipositas haben ein höheres Risiko, NAFLD zu entwickeln. „Fettleibigkeit ist weit verbreitet; ein Drittel der Weltbevölkerung hat es“, sagte Lopa Mishra, MD, leitender Forscher der Studie. Und es wird angenommen, dass bis zu 90 % der Menschen mit schwerer Fettleibigkeit NAFLD haben.

In einigen Fällen entwickelt sich NAFLD zu einer schwereren Erkrankung, die als nichtalkoholische Steatohepatitis oder NASH bezeichnet wird. Bei Menschen mit NASH verursacht eine Fettansammlung eine Leberentzündung und Fibrose , bei der sich Narbengewebe in der Leber ansammelt. In einigen Fällen kann NASH zu einer Leberzirrhose führen, einer schwereren Form der Fibrose.

Und Menschen mit NASH entwickeln oft HCC. Obwohl unklar ist, was den Übergang verursacht, entwickeln „bis zu 12 % der Menschen mit NASH [Leber-] Krebs“, sagte Dr. Mishra.

Frühere Forschungen haben jedoch nahegelegt, dass ein Protein namens TGF-β an diesem Fortschreiten beteiligt sein könnte.

Studien haben gezeigt, dass TGF-β je nach Kontext das Wachstum vieler Arten von Tumoren unterdrücken oder fördern kann, sagte Dr. Salnikow. Zum Beispiel verhindert TGF-β, dass normale Zellen krebsartig werden, aber es fördert die Metastasierung in Krebszellen.

Und von TGF-β ist bekannt, dass es spezifisch Fibrose fördert. „Es ist wirklich die [Schwere der] Fibrose, die vorhersagt, ob Menschen mit NASH Krebs bekommen, und TGF-β spielt eine große Rolle bei der Fibrose“, erklärte Dr. Mishra.

Das Team von Dr. Mishra beschloss, β2-Spektrin genauer unter die Lupe zu nehmen, weil es andere Proteine in dem von TGF-β orchestrierten zellulären Kommunikationsweg organisiert. Tatsächlich hatte eine frühere Studie herausgefunden, dass Krebszellen nicht wie erwartet auf die TGF-β-Aktivität reagierten, wenn β2-Spektrin fehlte.

Vorbeugung von Fettleber und Leberkrebs bei Mäusen

Um zu untersuchen, ob β2-Spektrin NAFLD oder NASH fördert, verglichen Dr. Rao und ihr Team die Lebern von Mäusen, denen das Protein in ihren Leberzellen genetisch verändert wurde, mit denen von normalen Mäusen.

Die gentechnisch veränderten Mäuse schienen trotz des Mangels an β2-Spektrin keine eingeschränkte Leberfunktion aufzuweisen. „Das war eine große Überraschung“, sagte Dr. Mishra. Da β2-Spektrin in fast allen Zellen vorkommt, erwarteten die Forscher, dass es entscheidend für die Zellfunktion ist.

Die Forscher fuhren fort, die Mäuse mit einer von zwei Diäten zu füttern, von denen bekannt ist, dass sie NAFLD und NASH verursachen: entweder eine fettreiche Diät oder eine „westliche Diät“. Die westliche Ernährung „hat wirklich gezeigt, dass sie menschliches NASH reproduziert“, erklärte Dr. Mishra, und hat „einen anderen Fettgehalt, einen anderen Kohlenhydratgehalt“ als die fettreiche Ernährung. Während die westliche Ernährung einen geringeren Fettgehalt hat als die fettreiche Ernährung, wurde dennoch gezeigt, dass sie NASH verursacht.

Wenn sie mit einer dieser krankheitsverursachenden Diäten gefüttert wurden, entwickelten Mäuse, denen β2-Spektrin in ihren Lebern fehlte, kein NASH, während normale Mäuse dies taten. Die gentechnisch veränderten Mäuse nahmen auch weniger zu und hatten weniger Körperfett.

Der Verlust von β2-Spektrin aus ihrer Leber verhinderte NASH – aber verhinderte es auch Leberkrebs? Um das herauszufinden, mussten die Forscher ihre Methoden ändern. Selbst bei normalen Mäusen tritt HCC nicht oft genug auf, um zu testen, ob das Entfernen von β2-Spektrin den Krebs verhindern könnte, erklärte Dr. Mishra.

Um das Auftreten von Krebs bei den Mäusen zu beschleunigen, induzierten die Forscher HCC mit einer Chemikalie namens DEN. Normale Mäuse, die mit DEN behandelt wurden, entwickelten Lebertumoren, selbst wenn sie mit einer Standarddiät gefüttert wurden.

Im Vergleich zu normalen Mäusen hatten Mäuse, denen β2-Spektrin in ihren Lebern fehlte und die mit DEN behandelt wurden, weit weniger Lebertumoren, und die sich bildenden Tumore waren im Durchschnitt kleiner.

Das Team war auch in der Lage, NASH bei normalen Mäusen zu verhindern und zu behandeln, indem es auf β2-Spektrin abzielte. Dazu entwarfen sie RNA-Moleküle, sogenannte kleine interferierende RNAs (siRNA), die die Menge an in Zellen produziertem β2-Spektrin reduzieren könnten.

Mäuse, die mit siRNA behandelt und dann mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden, nahmen weniger zu und hatten weniger Körperfett als Mäuse, die nicht behandelt wurden.

Wenn Mäuse, die bereits NASH entwickelt hatten, nachdem sie mit einer westlichen Diät gefüttert worden waren, mit der siRNA behandelt wurden, besserte sich ihre Krankheit, gemessen an niedrigeren Fett- und Zuckerwerten in ihrem Blut.

Um besser beurteilen zu können, ob ihre Ergebnisse bei Mäusen auf den Menschen übertragbar sind, wandten sich die Forscher dann einem anderen NASH-Modell zu – einer Mischung aus menschlichen Leberzellen, Immunzellen und Stützzellen in einer 3-D-Struktur. Dieses 3-D- Kulturmodell , erklärte Dr. Salnikow, ahmt eine menschliche Leber besser nach als nur Leberzellen in Kultur.

Die mit β2-Spektrin-siRNA behandelten 3-D-Kulturen wiesen weniger der Merkmale auf, die typischerweise in der Leber einer Person mit NASH zu sehen sind, einschließlich der Aktivität mehrerer Gene, als 3-D-Kulturen, die mit einer Kontrollbehandlung behandelt wurden. Ob Krebs in diesem Modell verhindert wurde, konnten die Forscher nicht sagen, da die 3-D-Kulturen keine Tumore bilden.

β2-Spektrin-gerichtete Medikamente in die Klinik bringen

Eine große Frage ist nun, ob die siRNA-Therapie für NASH möglicherweise beim Menschen nützlich sein könnte. Ein siRNA-Medikament ist bereits von der Food and Drug Administration zugelassen , um eine andere Form der Lebererkrankung namens hepatische Porphyrie zu behandeln , stellte Dr. Mishra fest.

„Es hat sich also gezeigt, dass siRNA-Behandlungsstrategien für die Leber funktionieren“, sagte sie.

Aber es sind noch viele Schritte zu unternehmen, bevor ein siRNA-Medikament wie das in dieser Studie verwendete zur Behandlung von Menschen mit NAFLD oder NASH eingesetzt werden könnte, räumte Dr. Mishra ein. Obwohl die in ihrer Studie verwendeten Mäuse „absolut gut aussehen“, fuhr sie fort, sind weitere Sicherheitsstudien erforderlich, bevor Studien am Menschen gestartet werden können.

Und während das Targeting von β2-Spektrin mit siRNA Mäuse vor chemisch induziertem Krebs schützte und auch NAFLD bei Mäusen verhinderte und behandelte, bleibt abzuwarten, ob ein solches Medikament HCC bei Menschen mit NASH verhindern würde, schrieben Dr. Rao und ihre Kollegen.

Es gibt auch offene Fragen bezüglich der genauen Art und Weise, wie β2-Spektrin NAFLD fördert. Während das Team von Dr. Mishra einige molekulare Mechanismen identifizierte, durch die das Protein die Fettansammlung in der Leber antreibt, bleibt die Frage: „Wie aktiviert [β2-Spektrin] tatsächlich eine Fettlebererkrankung?“ fragte Dr. Mishra.

Das Forschungsteam ist auch daran interessiert, die spezifischen Teile des β2-Spektrin-Proteins zu identifizieren, die für die Förderung von NAFLD verantwortlich sind. Diese Informationen könnten möglicherweise zur Entwicklung eines niedermolekularen Medikaments verwendet werden, um diese Aktivität von β2-Spektrin zu blockieren.

Laut Dr. Salnikow könnte diese Studie auch Auswirkungen auf das Verständnis der Wissenschaftler von NAFLD und Leberkrebs insgesamt haben.

„Dies ist der Ausgangspunkt für das Verständnis der Rolle des TGF-β-Signalwegs“ beim Übergang von NASH zu Leberkrebs, sagte er. „Das ist nur die Spitze des Eisbergs.“

Quelle: National Cancer Institute

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