Studie für Lungenkrebs im Frühstadium identifiziert potenziellen neuen Biomarker, Behandlungsziel

Eine neue Studie hat einen potenziellen Biomarker für nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom im Frühstadium (NSCLC) identifiziert. Der Biomarker könnte helfen, präkanzeröse Lungenwucherungen (als Knoten oder Läsionen bezeichnet) und Lungenkrebs im Frühstadium nichtinvasiv zu diagnostizieren und sie von Lungenknoten zu unterscheiden, die nicht Krebs ( gutartig ) sind, sagten die Ermittler der Studie.

Der potenzielle neue Biomarker ist ein Protein namens SGLT2, mit dem Glukose in einige Zellen transportiert wird. Die Autoren der Studie fanden auch heraus, dass sie bei Mäusen PET-Scans verwenden können, um Lungenläsionen im Frühstadium zu erkennen, die SGLT2 zum Transportieren von Glukose verwenden.

"Diese Studie ist ein entscheidender erster Schritt bei der Charakterisierung von präkanzerösen und frühen Lungenkrebsläsionen, die zu einer besseren klinischen Behandlung führen könnten", sagte Sudhir Srivastava, Ph.D., MPH, der das Early Detection Research Network in der NCI- Abteilung leitet der Krebsprävention und war nicht an der Studie beteiligt.

Dr. Srivastava und die Autoren der Studie stellten jedoch fest, dass die Studie hauptsächlich an Mäusen durchgeführt wurde und die Ergebnisse in Humanstudien repliziert werden müssen, bevor sie in der klinischen Praxis eingesetzt werden können.

Die am 14. November in Science Translational Medicine veröffentlichte Studie "gibt Hinweise, die möglicherweise Ärzten dabei helfen könnten, herauszufinden, welche Lungenknoten bei CT-Scans wahrscheinlicher bösartige Läsionen sind und welche nicht weiter untersucht werden müssen. ”, Sagte Bruce Johnson, ein Lungenkrebs-Spezialist am Dana-Farber Cancer Institute, der nicht an der Forschung beteiligt war.

Die Ergebnisse der Studie deuten auch darauf hin, dass SGLT2 ein neues Ziel für Behandlungen sein könnte, die das Fortschreiten von präkanzerösem Wachstum oder den Beginn von NSCLCs im Frühstadium verhindern könnten, sagte der Hauptautor Claudio Scafoglio, MD, vom Jonsson Comprehensive Cancer Center und von David Geffen School of Medicine an der UCLA.

Herausforderungen der Frühdiagnose

Das frühzeitige Auffinden und Behandeln von Lungenkrebs erhöht die Überlebenschancen einer Person deutlich. Die Früherkennung von Lungenkrebs hat sich jedoch als herausfordernd erwiesen , selbst bei Menschen mit hohem Risiko für die Krankheit, wie zum Beispiel bei gegenwärtigen oder ehemaligen starken Rauchern.

Eine große Herausforderung besteht darin, dass das Lungenkrebs-Screening mit niedrig dosierten CT-Scans oft kleine Lungenknoten oder Läsionen erkennt, die nicht eindeutig als gutartig oder eindeutig als Krebs diagnostiziert werden können. Diese Läsionen, die als unbestimmte Knötchen bekannt sind, erfordern normalerweise eine Nachuntersuchung mit wiederholten CT-Scans, einer Biopsie oder sogar einer Operation.

Obwohl sich die meisten dieser Knoten als gutartig herausstellen, gibt es keine Standardrichtlinien für die Überwachung, sagte Dr. Srivastava.

Um bessere Möglichkeiten zur Überwachung solcher Knoten zu entwickeln, suchen Forscher nach Unterschieden, die normale Zellen von Tumorzellen unterscheiden – idealerweise Unterschiede, die nicht-invasiv erkannt werden könnten, z. B. durch einen Bluttest oder ein bildgebendes Verfahren.

Lungentumorzellen können Glukose auf zwei Arten aufnehmen

Tumorzellen nehmen mehr Glukose auf als normale Zellen, da sie mehr Zucker benötigen, um ihr schnelles Wachstum zu fördern. Diese stärkere Aufnahme von Glukose durch Tumorzellen bildet tatsächlich die Grundlage für die Verwendung der Bildgebung mit PET-Scans als Standardmethode, um Lungenkrebs und einigen anderen Krebsarten ein Stadium zuzuordnen.

Für einen PET-Scan wird eine kleine Menge einer radioaktiv markierten Tracersubstanz – eine radioaktive Form von Glukose (FDG) – in eine Vene injiziert. Maligne Tumorzellen zeigen sich in PET-Scanbildern hell, da sie mehr von dem markierten Zucker aufnehmen als normale Zellen.

Die Glukoseaufnahme erfolgt hauptsächlich durch eine Familie von Glukose-Transportmolekülen, die als GLUTs bezeichnet werden. Diese werden in Krebszellen häufig in viel höheren Mengen als in normalen Zellen gefunden. Neuere Arbeiten von Dr. Scafoglio und seinen UCLA-Kollegen zeigten jedoch, dass Tumorzellen in einigen Krebsarten, einschließlich humanen Pankreaskrebs und Prostatakrebs, auch SGLT2 enthalten oder exprimieren, das normalerweise nur in der Niere vorkommt, und sie verwenden es zur Einnahme Glukose auf.

"Die derzeitige Methode, mit der PET-Bildgebung zum Nachweis der Glukoseaufnahme durch Tumorzellen verwendet wird, erkennt SGLT2 nicht", sagte Dr. Scafoglio. Das liegt daran, dass die FDG von GLUTs aufgenommen wird, aber nicht von SGLTs.

In ihren Studien an Mäusen fuhr er jedoch fort: „Wenn wir einen anderen Tracer für die PET-Bildgebung verwenden – einen radioaktiv markierten Zucker namens Me4FDG, der speziell von SGLT2 aufgenommen wird -, dann können wir die Glukoseaufnahme in Lungenknoten nachweisen, die dies enthalten alternatives Zuckertransportmolekül. "

SGLT2 als Marker für NSCLC im Frühstadium

Das UCLA-Team untersuchte zunächst die Expression von SGLT2 und GLUT1 in Patientengewebeproben aus Lungenknoten, die während eines Lungenkrebs-Screenings oder zufällig bei anderen Screening-Untersuchungen oder -Verfahren nachgewiesen wurden.

Das Team fand ungewöhnlich hohe SGLT2-Spiegel in Knötchen, die sich als präkanzerös erwiesen haben, und im frühen Stadium eines Lungenadenokarzinoms , das die vorherrschende Form von NSCLC darstellt. Patientengewebe aus fortgeschritteneren NSCLCs enthielt eine Mischung aus SGLT2 und GLUT1. Im Gegensatz dazu konnte das Team weder SGLT2 noch GLUT1 in Gewebeproben normaler Alveolen nachweisen – winzige Luftsäcke in der Lunge, aus der das Lungenadenokarzinom stammt.

Als nächstes verwendeten die Forscher eine Kombination aus Immunhistochemie und PET-Scans mit entweder FDG oder Me4FDG als Tracer, um zu untersuchen, wie sich die Expression und Aktivität von GLUT1 und SGLT2 in Mäusen im Laufe der Zeit verändert haben, die gentechnisch verändert wurden, um Lungenadenokarzinome zu entwickeln.

In diesem Mausmodell von NSCLC „fanden wir heraus, dass Krebs im Frühstadium und Vorstufen nur einen Glukose-Transporter, SGLT2, exprimieren“, sagte Dr. Scafoglio. "Wenn dann die Tumoren fortschreiten, neigen sie dazu, die Expression von SGLT2 zu reduzieren und die Expression des bekannteren Glucosetransporters GLUT1 zu erhöhen."

Verwendung eines Diabetes-Medikaments zur gezielten Bekämpfung von SGLT2

Da SGLT2 anscheinend eine zentrale Rolle bei der Glukoseaufnahme nur bei prämalignen Lungenknoten und Tumoren im Frühstadium zu spielen schien, spekulierten die Forscher, dass SGLT2 für das Tumorwachstum in den frühen Stadien der Lungenkrebsentwicklung erforderlich sein könnte.

Sie testeten die Auswirkungen der Blockierung von SGLT2 in mehreren Mausmodellen für Lungenkrebs, indem sie das Medikament Canagliflozin (Invokana) verwendeten , das auf SGLT2 abzielt und kürzlich von der Food and Drug Administration zur Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen wurde.

Die Behandlung mit Canagliflozin verringerte das Tumorwachstum und das Überleben geringfügig verlängern, sowohl im gentechnisch veränderten Mausmodell als auch in einem PDX- Mausmodell, einem Mausmodell, das für den menschlichen Krebs relevanter ist, in das Tumorgewebe, das Patienten mit NSCLC entnommen wird, in die Tiere implantiert wird. Darüber hinaus deutete die PET-Bildgebung der PDX-Mäuse darauf hin, dass Me4FDG als Tracer für die Bildgebung verwendet werden kann, um die Reaktion auf Arzneimittel zu beurteilen, die SGLT2 inhibieren.

Auf der Grundlage dieser Studien an Mäusen: "Wir glauben, dass Arzneimittel, die die Glukoseaufnahme durch Hemmung von SGLT2 blockieren, zur Behandlung von Lungenkrebs im Frühstadium oder sogar zur Verhinderung der Entwicklung von Krebserkrankungen verwendet werden können", sagte Dr. Scafoglio.

Allerdings warnte Dr. Johnson, die Wirkungen der Behandlung mit Canagliflozin auf das Tumorwachstum und das Überleben der Mäuse seien gering. Obwohl die Befunde der Maus interessant und ermutigend sind, sind sie "noch weit davon entfernt, das Wachstum von Lungenkrebs beim Menschen zu verändern", sagte er.

Übergang zu Studien bei Patienten

Fortschritte bei der Prävention und Behandlung von Lungenkrebs im Frühstadium "waren in den letzten 15 bis 20 Jahren ziemlich düster", sagte der leitende Studienautor David Shackelford, ebenfalls an der UCLA. Er, Dr. Scafoglio, und ihre Kollegen hoffen, dass ihre laufenden Studien dazu beitragen können, diesem Trend zu widerstehen.

„Die meisten der überzeugenden Daten in dieser Studie stammen von Mausmodellen.“ Es wird daher wichtig sein, das Expressionsmuster von SGLT2 im Laufe der Zeit bei Patienten mit NSCLC zu zeigen, sagte Dr. Srivastava.

Er fügte hinzu, dass Forscher, darunter Steven Dubinett von der UCLA, ein Autor der SGLT2-Studie, als Teil des Human Tumor Atlas Network , eines neuen NCI-finanzierten Programms, die Veränderung der zellulären, strukturellen und molekularen Eigenschaften dokumentieren werde im Laufe der Zeit bei menschlichen Krebsarten, einschließlich Lungenkrebs.

Um mehr über die Rolle von SGLT2 bei Krebs zu erfahren, verwenden Dr. Scafoglio und seine Kollegen ein genetisches Mäusemodell für Lungenkrebs, das es ihnen ermöglicht, die SGLT2-Funktion auszuschalten, um festzustellen, ob der Transporter für die Tumorentwicklung unbedingt erforderlich ist. "Wir möchten auch wissen, warum die Tumore im Verlauf des Krebses den Transport von Glukose verändern", sagte Dr. Scafoglio.

Schließlich fuhr er fort, die Möglichkeit der Verwendung von SGLT2 als diagnostischen Marker für NSCLC im Frühstadium bei Menschen zu verfolgen: „Wir starten eine Pilotstudie mit 30 Patienten mit Lungenknoten, um die Möglichkeit der Verwendung dieses neuen Tracers (Me4FDG) zu testen mache Imaging bei Menschen. "

Quelle: National Cancer Institute