Ruhende Tumorzellen können gegenüber der Chemotherapie sensibilisiert werden


Metastatische Brustkrebszellen in der Leber. Ein neuer Ansatz zielt darauf ab, ruhende Krebszellen abzutöten, die sich auf andere Teile des Körpers ausgebreitet haben.

Bildnachweis: National Cancer Institute

Der Ausdruck "Verstecken" erinnert wahrscheinlich an lachende Kinder, die ein harmloses Spiel spielen. Aber es macht keinen Spaß, wenn sich Tumorzellen verstecken. Tumorzellen, die das Organ dort hinterlassen haben, wo sie sich gebildet haben, um sich an anderer Stelle im Körper zu verstecken, können letztendlich zu Metastasen führen . Diese Zellen zu töten, wenn sie sich versteckt haben, ist äußerst schwierig.

Die Fähigkeit der entflohenen Tumorzellen, sich zu verstauen, stellt für Frauen mit Brustkrebs und für Patienten mit den meisten anderen Krebsarten ein lebenslanges Rückfallrisiko dar.

"Sehr früh während des Tumorfortschritts verlassen Krebszellen die Brust und reisen zu den Lymphknoten , Knochenmark , Leber, Lunge oder Gehirn", sagte Dr. Cyrus Ghajar vom Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle.

Diese disseminierten Zellen können für Monate, Jahre oder sogar Jahrzehnte inaktiv bleiben (d. H. Ruhend oder still).

"In vielen Fällen ist der ursprüngliche Krebs selbst nicht das Hauptproblem – die Metastasierung ist es", sagte Dr. Nancy Boudreau, Chef der Tumor-Metastasen-Abteilung in der Abteilung für Krebsbiologie des NCI . „Und diese schlafenden Metastasen sind ein bisschen wie eine Zeitbombe. Sie wissen einfach nicht, wann sie wieder auftauchen und anfangen zu wachsen. “

Wenn Krebszellen abgetötet werden könnten, bevor sie aus der Ruhephase austreten, besteht das Potenzial, dass sich Metastasen nicht mehr bilden. Es wird jedoch angenommen, dass die meisten bestehenden Krebsbehandlungen nur auf sich teilende Zellen abzielen, nicht auf ruhende Zellen.

In einer Studie, die am 21. Januar in Nature Cell Biology veröffentlicht wurde , zeigte ein Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Ghajar bei Mäusen, dass durch die Störung der Beziehung zwischen Brustkrebszellen, die sich auf den Knochen ausgebreitet hatten, und den normalen Zellen, die sie umgeben, dies der Fall sein könnte verborgene Krebszellen, die für die Behandlung empfindlich sind . Dies stimmte unabhängig davon, ob sich die Krebszellen teilten oder ruhten.

"Dies ist die erste Studie, die zeigt, dass disseminierte Tumorzellen, wenn sie im Ruhezustand sind, für eine Chemotherapie sensibilisiert werden können", sagte Dr. Ghajar.

Unterbrechung des Tumorzell-Unterstützungssystems

In den vergangenen zwei Jahrzehnten wurde das Bewusstsein dafür geweckt, dass die normalen Zellen, die einen Tumor umgeben – die so genannte Tumormikromilieu – für das Überleben von Krebszellen wichtig sind. Dr. Ghajar und seine Kollegen fragten sich also, ob normale Zellen die Krebszellen irgendwie vor Chemotherapie schützten, wenn einzelne Krebszellen im Knochen residieren (ein häufiger Ort für Brustkrebsmetastasen).

Sie begannen ihre Arbeit damit, herauszufinden, wo sich Brustkrebszellen in den Knochen versteckt hatten. In ihren ersten Experimenten gaben sie Mäusen, denen Mammakarzinomzellen von Mäusen implantiert worden waren, üblicherweise Medikamente zur Behandlung von Brustkrebs.

Bei der Untersuchung der Knochenproben der mit Chemotherapie behandelten Mäuse stellten die Forscher fest, dass die meisten Tumorzellen, die überlebt hatten, um die Blutgefäße innerhalb des Knochens gebündelt waren, ein Bereich, der als perivaskuläre Nische bezeichnet wird.

In Folgeexperimenten verwendeten sie eine Art von 3D- Zellkultur , die die perivaskuläre Nische nachahmt, um weiter zu untersuchen, ob normale Zellen die Tumorzellen irgendwie schützen und wenn ja, welche Zellen dies tun.

Sie fanden heraus, dass Endothelzellen, die die Blutgefäße auskleiden, als Wächter der Tumorzellen zu dienen schienen und viele von ihnen vor den drei Arten von Chemotherapie und einer Art gezielter Therapie schützten, die die Forscher testeten.

Die Forscher gruben weiter nach den Molekülen, die scheinbar dazu beigetragen haben, die Tumorzellen durch ihre Interaktionen mit den Endothelzellen am Leben und sicher zu halten: Integrine. Diese Moleküle spielen eine Rolle bei der normalen Blutgefäßphysiologie und bei der Wundheilung, und sie können möglicherweise dazu beitragen, dass Tumorzellen am Leben bleiben, erklärte Dr. Ghajar.

In ihren letzten Experimenten verwendeten die Forscher zwei Antikörper , die auf die Integrine abzielen, von denen sie glauben, dass sie für das Überleben von Tumorzellen am wichtigsten sind. In ihrem 3-D-Zellkultursystem tötete die Behandlung mit diesen Antikörpern in Kombination mit einer Chemotherapie die meisten Tumorzellen – einschließlich ruhender Zellen -, die sich in der perivaskulären Nische versteckten. Weder die Antikörper alleine noch die Chemotherapie allein hatten eine so starke Wirkung.

Wenn Mäuse, denen menschliche Brustkrebszellen implantiert wurden, nur mit einer Chemotherapie behandelt wurden, entwickelten fast 75% schließlich Metastasen in den Knochen. Wenn jedoch vor der Chemotherapie ein Anti-Integrin-Antikörper verabreicht wurde, waren dies nur 22%.

Es wurden keine Nebenwirkungen neben den normalerweise bei Chemotherapie beobachteten Nebenwirkungen beobachtet, als der Antikörper zur Behandlung hinzugefügt wurde – ein unerwartetes und viel versprechendes Ergebnis, sagte Dr. Ghajar.

Ein Gelegenheitsfenster ausnutzen

Die Tatsache, dass die Kombination ruhende Tumorzellen töten kann, "ist eine wirklich gute Sache", sagte Dr. Boudreau, der nicht an der Studie beteiligt war. Wenn ein Ansatz disseminierte Tumorzellen aufwecken musste, bevor er sie abtöten konnte, könnte dies gefährlich werden, erklärte sie: "Wenn man dann nicht alle Tumorzellen [mit der Behandlung] bekommt, könnte man eine Population zurücklassen das ist zum Wachsen angeregt worden. “

Es ist ein weiter Weg, bis eine Kombination aus einem Wirkstoff zur Zielintegration und Chemotherapie bei Menschen getestet werden kann, warnte Dr. Ghajar. Sein Labor hat gerade damit begonnen, eine Version des Anti-Integrin-Antikörpers zu entwickeln, die bei Menschen verwendet werden kann. Die Ergebnisse der aktuellen Studie "lassen uns jedoch zuversichtlich sein, dass dies beim Menschen ohne schädliche Nebenwirkungen und ohne die [metastatische] Krankheit verschlimmern könnte", sagte er.

Sie versuchen auch herauszufinden, warum fast ein Viertel ihrer Mäuse trotz der Kombinationstherapie immer noch Knochenmetastasen entwickelt. Die Endothelzellen in der perivaskulären Nische sezernieren unterschiedliche Moleküle, die das Zellüberleben bei Chemotherapie auslösen, erklärt Dr. Ghajar. Es ist möglich, dass einige Tumorzellen diese Moleküle auch nutzen können, um den Auswirkungen der Behandlung zu entgehen.

"Wir müssen möglicherweise auf diese anderen Pfade zielen, um die Fähigkeit dieser Art von Therapie voll zu erkennen", sagte er.

Ob ähnliche Mechanismen auch bei anderen Krebsarten – und in anderen Organen – wirken, bleibt abzuwarten, fügte Dr. Ghajar hinzu. Er glaubt, dass dies wahrscheinlich der Fall sein wird, obwohl die beteiligten Nischen und Moleküle fast definitiv je nach Krebsart und Organ variieren. Während sich Prostatakrebs beispielsweise auch auf die Knochen ausbreitet, neigen diese Zellen dazu, sich in der Nähe einer Art knochenproduzierender Zelle, der sogenannten Osteoblasten, anstelle der Endothelzellen zu verstecken, erklärte er.

Insgesamt lohnt es sich jedoch, den Ansatz zu verfolgen, fuhr er fort. Die Zeit nach der Ausbreitung der Tumorzellen, aber bevor sie wieder wachsen, „ist ein Schlüsselfenster für die Gelegenheit, und eine, die wir völlig ausgenutzt haben“, sagte Dr. Ghajar. „Aber es ist machbar. Wir müssen nur herausfinden, wie genau dies bei Patienten funktioniert. “

Quelle: National Cancer Institute

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