Metastasierter kolorektaler Krebs kann sich früh in der Krankheit ausbreiten, Studienergebnisse

Viele kolorektale Krebsarten haben sich wahrscheinlich von der Stelle, an der sie sich gebildet haben, auf andere Körperteile ausgebreitet, lange bevor der ursprüngliche Tumor durch aktuelle Screeningtests nachgewiesen werden kann, wie neue Studienergebnisse belegen.

Die meisten Krebsforscher haben angenommen, dass die Ausbreitung oder Metastasierung von Tumoren typischerweise später im Krankheitsverlauf erfolgt. Die allgemeine Idee war, dass während Tumore wachsen und Krebszellen immer mehr genetische Veränderungen oder Mutationen ansammeln, einige Zellen die Fähigkeit erlangen, sich vom Primärtumor in den Blutkreislauf oder das Lymphsystem zu bewegen , um an einen entfernten Ort im Körper zu wandern. und an der neuen Stelle zu Tumoren heranwachsen.

Aber das haben Christina Curtis, Ph.D., von der Stanford University School of Medicine und ihr Team nicht herausgefunden. Ihre genomische Analyse sowohl von ursprünglichen oder primären kolorektalen Tumoren als auch von metastasierten Tumoren derselben Patienten in Verbindung mit Computersimulationen führte zu dem Schluss, dass sich Darmkrebs sehr bald ausbreiten kann, nachdem sich der ursprüngliche Tumor entwickelt hat – und möglicherweise Jahre vor dem Krankheit wird diagnostiziert.

Ihre Ergebnisse, die am 17. Juni in Nature Genetics veröffentlicht wurden , eröffnen ein Fenster für die sehr frühe Erkennung von metastasierendem Kolorektalkarzinom und könnten den Ärzten letztendlich helfen, diejenigen Patienten zu identifizieren, die aggressivere systemische Behandlungen benötigen, wie die Chemotherapie nach der chirurgischen Entfernung des Tumors, Dr. Curtis sagte.

Behandlungen, die spezifisch auf metastatische Tumoren abzielen, gibt es noch nicht, sagte Dr. Nancy Boudreau, Leiterin der Abteilung Tumormetastasen in der Abteilung für Krebsbiologie des NCI. Metastasierter Krebs ist bekanntermaßen schwierig zu behandeln, und Metastasen sind für die meisten krebsbedingten Todesfälle verantwortlich.

Die NCI-finanzierte Studie sei bedeutsam, sagte Dr. Boudreau, weil "sie zum ersten Mal bei Patienten zeigt, dass einige Tumorzellen von Anfang an in der Lage sind, Metastasen zu bilden." Ziel und beseitigen Sie solche Zellen im Blutstrom, sagte sie.

Aufbau eines Stammbaums für metastasierten Darmkrebs

"Es gibt eine langjährige Debatte darüber, wann Metastasen auftreten", sagte Dr. Curtis. Das Studium des metastasierenden Prozesses beim Menschen ist eine Herausforderung, da Forscher den Prozess nicht direkt beobachten können, stellte sie fest.

Darmkrebs ist ein gutes Modell für die Untersuchung der genetischen Veränderungen in menschlichen Tumoren im Laufe der Zeit, da die genetischen Veränderungen, die die Entwicklung von Darmkrebs auslösen, als Treibermutationen bekannt sind, schrieben Dr. Curtis und ihre Mitautoren.

Um einen Einblick in die genetischen Veränderungen zu erhalten, die mit Metastasen einhergehen, verglich das Team zunächst die Muster genetischer Mutationen zwischen den Primärtumoren von 21 Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom und metastasierenden Tumoren in der Leber oder im Gehirn derselben Patienten.

Die Forscher verwendeten die Mutationsmuster, um einen „Stammbaum“ zu erstellen, der die genetische Beziehung zwischen dem Primärtumor und dem metastasierten Tumor für jeden Patienten zeigt, erklärte Dr. Curtis. Bei 17 von 21 Patienten (etwa 80%) schien der Primärtumor sehr früh im Krankheitsverlauf zu metastasierendem Tumor zu führen.

Bei diesen 17 Patienten fand das Team nur wenige Treibermutationen, die für die Metastasierung einzigartig waren. "Vielmehr waren die in den metastasierten Tumoren gefundenen Treibermutationen bereits im Primärtumor vorhanden", sagte Dr. Curtis. Darüber hinaus waren die meisten dieser Mutationen in verschiedenen Regionen des Primärtumors und in der Mehrzahl der Zellen vorhanden, was darauf hindeutet, dass sie früh während der Tumorentwicklung auftraten.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass die meisten metastasierten kolorektalen Karzinome von einer einzelnen Zelle oder einer kleinen Gruppe genetisch ähnlicher Zellen ausgehen, die sich zu Beginn ihrer Entwicklung vom ursprünglichen Tumor lösen, schrieben die Autoren.

Die Tatsache, dass der Primärtumor und der Metastasentumor viele der gleichen Treibermutationen aufwiesen, „legt nahe, dass es eine Überlappung zwischen den für die Tumorinitiierung erforderlichen Treibern und den Treibern der Metastasierung gibt“, sagte Dr. Curtis.

"Das ist eine wichtige Beobachtung, weil die Treiber der Metastasierung schwer fassbar waren", fuhr sie fort. Die Identifizierung von Mutationen, die die Metastasierung fördern, könnte die Entwicklung von Therapien erleichtern, die auf metastatische Zellen abzielen und diese eliminieren.

Einige kolorektale Tumoren sind geboren, um schlecht zu sein

Um das Timing der Metastasierung besser in den Griff zu bekommen, entwickelte das Team ein Computermodell, um die Entwicklung von Millionen virtueller Tumoren unter verschiedenen Bedingungen zu simulieren.

"Wir konnten dann die simulierten Daten mit den beobachteten Patientendaten unter Verwendung verschiedener statistischer Techniken vergleichen", erklärte Dr. Curtis.

Die Modelldaten zeigten, dass die Metastasierung sehr früh während der Tumorentwicklung beginnt – wenn der Primärtumor kleiner ist als die Spitze eines angespitzten Stifts.

Mit anderen Worten, sagte Dr. Curtis, einige Tumoren könnten "geboren sein, um schlecht zu sein".

Das Team untersuchte als nächstes, ob die Ergebnisse einer kleinen Anzahl gepaarter Proben von primären und metastasierten Tumoren von Patienten auf eine größere Anzahl von Patienten ausgedehnt werden konnten.

Sie analysierten öffentlich verfügbare Daten von 938 Personen mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und 1.813 Personen mit nichtmetastasiertem Kolorektalkarzinom im Frühstadium, deren Krankengeschichte bekannt war. Die Primärtumoren dieser Patienten wurden profiliert, um genetische Veränderungen in bekannten krebsassoziierten Genen zu identifizieren.

Diese Analyse zeigte, dass bestimmte genetische Veränderungen tendenziell zusammen auftreten und dass bestimmte Kombinationen von drei bis fünf Mutationen bei Patienten mit metastasierendem Krebs häufiger vorkommen als bei Patienten mit nicht-metastasierender Erkrankung, was darauf hindeutet, dass bestimmte Kombinationen früher genetischer Veränderungen das Potenzial für Tumorzellen verleihen verbreiten.

"Diese genetischen Veränderungen sind in jeder Tumorzelle vorhanden und treten sehr früh auf, was darauf hindeutet, dass sie als Marker zur Identifizierung von Patienten mit erhöhtem Metastasierungsrisiko verwendet werden können", sagte Dr. Curtis.

Wenn diese Informationen in zukünftigen Studien bestätigt werden, könnten sie möglicherweise als Entscheidungshilfe für die Behandlung dienen, sagte sie.

Frühere Erkennungsmethoden sind erforderlich

"Unsere Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit einer früheren Erkennung von Krebs", sagte Dr. Curtis.

Krebsforscher erforschen bereits nicht-invasive Methoden, mit denen Krebs in einem frühen Stadium erkannt werden kann, indem Tumorzellen oder DNA-Stücke von Tumorzellen analysiert werden, die aus dem ursprünglichen Tumor entkommen sind und sich im Blut befinden.

Dieser Ansatz, der oft als Flüssigkeitsbiopsie bezeichnet wird , könnte Ärzten helfen, Patienten mit einem Metastasierungsrisiko zu identifizieren und sie mit Chemotherapie oder gezielten Therapien zu behandeln, falls verfügbar, um zu versuchen, metastatische Zellen zu entfernen, die sich vor der Operation im Körper ausgebreitet haben, sagte Dr. Boudreau.

"Dies ist eine frühe Forschung, die uns jedoch den ersten quantitativen Beweis liefert, dass Metastasen übermäßig früh auftreten können, und gleichzeitig Hinweise darauf gibt, wie Personen identifiziert werden können, bei denen ein Metastasenrisiko besteht", sagte Dr. Curtis.

Bevor die neuen Ergebnisse zur Orientierung der Patientenversorgung herangezogen werden können, müssen die Forscher „eine viel größere Gruppe von Patienten untersuchen, um festzustellen, wie konsistent ihre Ergebnisse sind“, sagte Dr. Boudreau.

Dr. Curtis sagte, dass ihr Team plant, die Analyse auf weitere Patienten auszudehnen. Die größte Aufgabe sei es, Patienten mit Dickdarmkrebs im Frühstadium zu folgen und zu untersuchen, „ob diese spezifischen Kombinationen von Mutationen tatsächlich das Fortschreiten der Erkrankung vorhersagen. Und wenn das stimmt, werden wir eine Begründung haben, um mit klinischen Studien fortzufahren. “

Das Team wende das neue Rechenmodell auch auf andere Tumortypen an, beispielsweise Lungen- und Brustkrebs.

Dr. Curtis merkte schließlich an, dass es auch wichtig sein wird, „zu wissen, was normal ist“ bei Menschen unterschiedlicher Ethnien, Geschlechter und Altersgruppen sowie bei Menschen mit verschiedenen gleichzeitig auftretenden Krankheiten oder Zuständen, damit Ärzte harmlose genetische Faktoren unterscheiden können Veränderungen von denen, die mit Metastasen verbunden sind.

Quelle: National Cancer Institute