Kombinationstherapie mit Venetoclax, zugelassen für chronische lymphatische Leukämie

Das Medikament Venetoclax blockiert die Wirkung des hier abgebildeten BCL2-Proteins.

Kredit: Dan Cojocari, Prinzessin Margaret Cancer Center, Universität von Toronto. CC BY 3.0.

Zusätzliche Abdeckung: Eine neue Studie zeigt, dass die Kombination von Venetoclax (Venclexta) mit Ibrutinib (Imbruvica) eine wirksame Erstbehandlung für CLL sein kann .

Am 15. Mai genehmigte die Food and Drug Administration (FDA) Venetoclax (Venclexta) in Kombination mit Obinutuzumab (Gazyva) für die Erstbehandlung von Erwachsenen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinem lymphatischem Lymphom (SLL).

"Dies ist das zweite chemotherapiefreie Regime, das jetzt für die Erstbehandlung von CLL zugelassen ist, und das erste für eine begrenzte Dauer", sagte Dr. Milos Miljković, der CLL im NCI- Zentrum für Krebsforschung studiert . Die Kombination von Venetoclax und Obinutuzumab wird in 12 vierwöchigen Zyklen verabreicht.

Die andere von der FDA zugelassene Behandlung für CLL und SLL ohne Chemotherapie ist Ibrutinib (Imbruvica) . Patienten, die dieses Medikament erhalten, nehmen es ein, bis die Krankheit fortschreitet oder die Nebenwirkungen nicht mehr beherrschbar sind.

Sowohl CLL als auch SLL wachsen langsam. Bei der CLL bildet das Knochenmark zu viele Lymphozyten (eine Art weiße Blutkörperchen). Bei SLL produzieren die Lymphknoten zu viele Lymphozyten.

Venetoclax, eine Pille, blockiert die Wirkung eines Proteins namens BCL2, das hilft, Krebszellen am Leben zu erhalten. Obinutuzumab, ein monoklonaler Antikörper , der intravenös injiziert wird, zielt auf ein Protein namens CD20 ab , das bei Patienten mit bestimmten Arten von Leukämien häufig auf der Oberfläche von Tumorzellen zu finden ist.

Venetoclax wurde ursprünglich von der FDA im Jahr 2016 zur Behandlung von Personen mit CLL zugelassen, die eine spezifische genetische Veränderung aufweisen , die als Deletion 17p bezeichnet wird. Im Jahr 2018 erweiterte die Agentur die Zulassung des Arzneimittels auf Personen, deren Krebs nach mindestens einer vorherigen Behandlung fortgeschritten ist, unabhängig davon, ob ihre Krebszellen die genetische Veränderung aufweisen.

Die neue Zulassung der FDA beruhte auf den Ergebnissen einer klinischen Phase-3-Studie , in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab im Vergleich zu Obinutuzumab plus dem Chemotherapeutikum Chlorambucil bei Personen mit CLL oder SLL und gleichzeitig bestehenden Erkrankungen verglichen wurden .

Die Ergebnisse der klinischen Studie , die von den Herstellern von Venetoclax, F. Hoffmann-La Roche und AbbVie unterstützt wurden, wurden am 6. Juni im New England Journal of Medicine veröffentlicht .

Bei den Teilnehmern, die Venetoclax plus Obinutuzumab erhielten, war die Wahrscheinlichkeit, dass sich die Krankheit verschlimmert oder stirbt, um 67% geringer als bei den Teilnehmern, die Chlorambucil plus Obinutuzumab erhielten. Die Gesamtansprechrate betrug 85% in der Venetoclax-plus-Obinutuzumab-Gruppe und 71% in der Chlorambucil-plus-Obinutuzumab-Gruppe.

"Keine der beiden Gruppen hatte hohe Krankheitsfortschritts- oder Todesraten", sagte Dr. Miljković, der nicht an der Studie beteiligt war. Mehr als die Hälfte der Teilnehmer in jeder Gruppe lebte noch, ohne dass sich die Krankheit verschlimmerte, und zwar nach einer medianen Nachuntersuchung von 28 Monaten nach Beginn der Behandlung.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten in der Venetoclax-Gruppe waren eine niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen, Durchfall, Müdigkeit, Übelkeit, eine niedrige Anzahl roter Blutkörperchen und eine Infektion der oberen Atemwege.

Die im Rahmen der Studie zum Vergleich verwendete Kombinationstherapie – Obinutuzumab plus Chlorambucil – ist für Patienten mit unbehandelter CLL zugelassen, wird jedoch laut Dr. Miljković nur selten angewendet.

"Ein relevanterer Vergleich in der Studie wäre zwischen der Venetoclax-Obinutuzumab-Kombination und Ibrutinib gewesen", sagte Dr. Miljković. Ohne eine Studie, in der diese Behandlungen direkt verglichen werden, prognostizierten die Ärzte, dass die Auswahl der Behandlungen weitgehend auf Faktoren wie der Präferenz der Patienten und zusätzlichen Gesundheitszuständen beruhen wird.

Für Patienten, so fuhr er fort, liege die Wahl möglicherweise darin, ob sie eine zeitlich begrenzte Behandlung mit Obinutuzumab und Venetoclax bevorzugen, die einen Besuch in einer Arztpraxis oder einer Klinik oder eine „unkomplizierte, aber unbestimmte Behandlung mit Ibrutinib“ erfordert.

Probetests Ibrutinib und Venetoclax Combo in der CLL

Für einige Menschen, bei denen CLL neu diagnostiziert wurde, hat sich eine Kombination aus Ibrutinib und Venetoclax nach den Ergebnissen einer Studie am MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas als vielversprechende Erstbehandlung erwiesen.

Die klinische Phase-2-Studie umfasste 80 zuvor unbehandelte Patienten mit CLL, von denen die meisten genetische Veränderungen aufwiesen, die ein hohes Risiko für eine Verschlechterung der Erkrankung mit sich brachten. Alle Studienteilnehmer erhielten die Kombinationstherapie (es gab keine Kontrollgruppe).

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von fast 15 Monaten hatten 88% der Patienten eine vollständige Remission und 61% der Patienten hatten eine vollständige Remission ohne nachweisbare CLL im Knochenmark . Die Ergebnisse wurden am 30. Mai im New England Journal of Medicine veröffentlicht .

"Wir freuen uns sehr über die Reaktionen, die wir bei Patienten gesehen haben, die diese Kombination erhalten haben", sagte Dr. William Wierda, der die Studie leitete.

"Dies war ein gut verträgliches Behandlungsschema von fester Dauer", fuhr Dr. Wierda fort. "Die Kombinationstherapie erhöhte die Nebenwirkungen nicht über das hinaus, was normalerweise bei Gabe dieser Arzneimittel als Einzelwirkstoffe zu beobachten ist", fügte er hinzu.

Die Ergebnisse lassen sich gut mit früheren Studien vergleichen, in denen Ibrutinib allein oder eine auf Venetoclax basierende Therapie für CLL untersucht wurden. In diesen Studien zeigten viele Patienten partielle Remissionen, und nur wenige Patienten zeigten nach Angaben der Forscher Remissionen ohne nachweisbare CLL im Knochenmark.

Die Ergebnisse sind aus mehreren Gründen „beeindruckend“, schrieb Dr. Adrian Wiestner, der die CLL am National Heart, Lung und Blood Institute studiert, in einem begleitenden Leitartikel .

"Erstens hatte jeder Patient ein Ansprechen, fast alle hatten ein vollständiges Ansprechen , und in den meisten Fällen wurde keine Resterkrankung festgestellt", fuhr Dr. Wiestner fort. "Zweitens scheint es keine zusätzliche Toxizität durch die Kombination der beiden Medikamente zu geben."

Das Behandlungsschema umfasste einen Zeitraum, in dem die Teilnehmer vor Beginn der Venetoclax allein Ibrutinib erhielten. Ibrutinib kann die Größe des Tumors und das Risiko einer Nebenwirkung verringern, die bei Venetoclax, dem sogenannten Tumorlysesyndrom, auftritt.

Die mediane Nachbeobachtungszeit lag unter der Behandlungsdauer von 2 Jahren, stellte Dr. Miljković fest. "Es ist daher unklar, ob diese Reaktionen anhalten werden, insbesondere nach dem Ende der Behandlung", sagte er.

Eine andere offene Frage, fuhr Dr. Miljković fort, sei, ob eine anfängliche Kombination der Behandlungen wirksamer wäre, als ein Medikament zuerst für eine bestimmte Zeit zu verabreichen, gefolgt von dem anderen.

Quelle: National Cancer Institute

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