Olaparib nach anfänglicher Behandlung verzögert Ovarialkarzinomfortschritt

Bei Patienten, deren Tumore BRCA-Mutationen aufweisen, führt das Blockieren von PARP-Proteinen zu irreparablen DNA-Schäden, wodurch die Tumorzellen sterben.

Bildnachweis: Oncotarget März 2017. Doi: 10.18632 / Oncotarget.14731. CC-BY.

UPDATE: Am 19. Dezember 2018 genehmigte die Food and Drug Administration (FDA) Olaparib als Erhaltungstherapie für einige Frauen mit Eierstockkrebs. Die Zulassung beruhte auf den Ergebnissen der klinischen Phase-3-Studie zu SOLO-1 (nachstehend beschrieben).

Die Zulassung deckt die Verwendung von Olaparib bei Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom mit BRCA -Genmutationen ab, bei denen der Krebs auf die auf einer Chemotherapie basierende Erstbehandlung angesprochen hat . Die FDA genehmigte auch einen begleitenden diagnostischen Test, um Frauen mit BRCA- Mutationen zu identifizieren, die somit Olaparib erhalten können.

Das Medikament Olaparib (Lynparza) könnte für einige Frauen, die früher in ihrer Behandlung waren, bald eine Option für Ovarialkarzinom sein, so neue Erkenntnisse aus einer großen klinischen Studie. Olaparib ist bereits als Erhaltungstherapie und Behandlung für Frauen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs zugelassen, die bereits mehrere Chemotherapielinien erhalten haben. Die Ergebnisse der SOLO-1-Studie zeigen nun, dass das Medikament die Rückkehr des Krebses nach der ersten Chemotherapie-Linie erheblich verzögern kann.

Olaparib ist ein PARP-Inhibitor , ein Medikament, das Proteine blockiert – PARP genannt -, die zur Reparatur geschädigter DNA beitragen. Da BRCA- Mutationen auch die DNA-Reparatur behindern, kann die weitere Hemmung dieses Prozesses mit Olaparib dazu führen, dass Krebszellen, die eine BRCA- Mutation tragen, sterben.

Die SOLO-1-Studie ist die erste Phase-3-Studie zur Bewertung eines PARP-Inhibitors als Erhaltungstherapie bei Frauen, bei denen neu fortgeschrittener Ovarialkarzinom diagnostiziert wurde, die eine Mutation in den BRCA1- und / oder BRCA2- Genen aufweisen.

Die Behandlung mit Olaparib hatte für einige Frauen einen dauerhaften Nutzen und wurde gut vertragen, berichtete die leitende Ermittlerin der Studie, Kathleen Moore, MD, am Stephenson Cancer Center der University of Oklahoma.

Die Forscher schätzten, dass Frauen, die Olaparib erhielten, im Durchschnitt 3 Jahre länger lebten, ohne dass der Krebs fortgeschritten war, als Frauen, die ein Placebo erhielten . Um diese Schätzung zu überprüfen und um festzustellen, ob Olaparib den Patienten ein längeres Leben ermöglicht, ist ein längeres Follow-up erforderlich.

Die Ergebnisse der Studie wurden am 21. Oktober auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für medizinische Onkologie 2018 in München (Deutschland) vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine berichtet .

"Diese Daten würden die Einbeziehung von Olaparib als Teil der Standardversorgung für Frauen mit neu diagnostiziertem Eierstockkrebs unterstützen, die eine BRCA- Mutation aufweisen", sagte Dr. Moore.

Die Ergebnisse der SOLO-1-Studie ändern sich in der Praxis, sagte Dr. Isabelle Ray-Coquard von der Claude Bernard-Universität im französischen Lyon in einer Pressemitteilung.

Erhaltungstherapie bei Eierstockkrebs

Erstlinientherapie mit einer Kombination aus Operation und platinbasierter Chemotherapie ist der Standard der Behandlung von Frauen, bei denen neu fortgeschrittener Eierstockkrebs diagnostiziert wird. Bei den meisten Frauen kehrt der Krebs jedoch innerhalb von 3 Jahren nach dieser Erstbehandlung zurück.

Bevacizumab (Avastin) ist derzeit die einzige von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Erhaltungstherapie für Frauen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom. In der vom NCI gesponserten Studie, die zur Zulassung führte, verlängerten Bevacizumab plus Chemotherapie gefolgt von Bevacizumab allein das mittlere progressionsfreie Überleben. Dies war der Zeitpunkt, zu dem die Hälfte aller Teilnehmer ohne Krebsprogression lebte – im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie um etwa 6 Monate .

In die SOLO-1-Studie wurden fast 400 Frauen mit fortgeschrittenem serösem oder endometroidem Ovarialkarzinom, primärem Peritoneal- und / oder Eileiterkrebs einbezogen, die zumindest teilweise auf eine First-Line-Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie angesprochen hatten. Die Frauen wurden nach dem Zufallsprinzip für zwei Jahre oder bis zum Fortschreiten des Krebses mit Olaparib oder einem Placebo behandelt. Die mediane Dauer des Follow-up betrug 41 Monate und der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben.

Die Studie wurde von AstraZeneca und Merck finanziert, den pharmazeutischen Unternehmen, die gemeinsam Olaparib entwickelten.

Drei Jahre nach der zufälligen Zuordnung betrug das progressionsfreie Überleben in der Olaparib-Gruppe 60% und in der Placebo-Gruppe 27%. Die Behandlung mit Olaparib verringerte das Risiko für Progression oder Tod um 70%, stellten die Ermittler fest.

Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug in der Placebogruppe etwa 14 Monate. Um das mittlere progressionsfreie Überleben in der Olaparib-Gruppe zu bestimmen, ist ein längeres Follow-up erforderlich. Die aktuelle Analyse zeigt jedoch, dass es wahrscheinlich länger als 4 Jahre ist.

Frühere Studien haben gezeigt, dass eine kleine Gruppe von Patienten, deren Krebserkrankung sich unter der Behandlung mit Olaparib verschlechterte, nicht auf die nachfolgende Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie ansprach. Dies wirft Fragen auf, wie die Verwendung von PARP-Inhibitoren für die Aufrechterhaltung der Therapie im Vorfeld die Wirksamkeit späterer Behandlungen beeinflussen kann, erklärte Dr. Elise Kohn, Leiterin von Gynäkologische Krebstherapeutika in der Abteilung für Krebstherapie und Diagnose des NCI, die nicht an der Studie beteiligt war Studie.

Drei Jahre nach der Zufallsauswahl hatten jedoch weniger Frauen in der Olaparib-Gruppe als in der Placebo-Gruppe nach ihrer nächsten Behandlungsrunde eine Krebsentwicklung (25% gegenüber 40%). Dies legt nahe, dass die Behandlung mit Olaparib den potenziellen Nutzen zusätzlicher Therapien nicht minderte, erklärte Dr. Moore.

Die FDA hat der neuen Arzneimittelanwendung für Olaparib als Erhaltungstherapie für Frauen mit neu diagnostiziertem Ovarialkarzinom mit BRCA- Mutation Vorrang gegeben.

Sicherheitsbedenken für Olaparib

Das Sicherheitsprofil von Olaparib war ähnlich dem in anderen klinischen Studien beobachteten.

Die meisten Nebenwirkungen von Olaparib waren geringgradig, wobei Anämie und Neutropenie am häufigsten auftraten. Nur 12% der Studienteilnehmer brachen die Behandlung mit Olaparib wegen Nebenwirkungen ab. Und zwei Jahre nach Beginn der Studie unterschied sich die Veränderung der Lebensqualität zwischen den Behandlungsgruppen nicht wesentlich.

Drei Frauen (1%) entwickelten jedoch eine akute myeloische Leukämie (AML), eine Art Blutkrebs, nachdem sie Olaparib gestoppt hatten. Eine ähnliche Häufigkeit des myelodysplastischen Syndroms (MDS) und / oder der AML wurde in anderen klinischen Studien mit Olaparib beobachtet.

In der vorherigen Zulassung von Olaparib empfahl die FDA Ärzten, die Blutzellwerte von Patienten zu überwachen, die mit Olaparib behandelt werden – insbesondere bei Patienten mit Ovarialkarzinom und erblichen BRCA- Mutationen -, um auf die Entwicklung von MDS oder AML zu achten.

Suche nach der optimalen Behandlung

Während diese Ergebnisse zeigen, dass die Olaparib-Erhaltungstherapie für Frauen mit neu diagnostiziertem Ovarialkarzinom einen klaren Nutzen hat, bleiben Fragen offen.

Zum Beispiel, so Dr. Kohn, sei die Frage der "Anwendbarkeit [der Studienergebnisse] auf die allgemeine Bevölkerung von Eierstockkrebs", weil einige Frauen nicht so gut auf die Erstbehandlung ansprechen wie die Studiengruppe – die meisten hatten dies eine vollständige Antwort .

Außerdem sagte sie: „Da Olaparib und andere PARP-Hemmer bereits mehrere zugelassene Indikationen haben, lautet die Schlüsselfrage: Wann sollten diese Mittel am besten verwendet werden?“ Olaparib sowie zwei andere PARP-Hemmer – Niraparib (Zejula) und Rucaparib ( Rubraca) – sind als Erhaltungstherapie für Frauen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom zugelassen, unabhängig davon, ob sie BRCA- Mutationen haben .

Ebenso befragte Dr. Ray-Coquard, ob Olaparib zur Erhaltungstherapie von neu diagnostiziertem Ovarialkarzinom mit Bevacizumab kombiniert werden sollte.

Ein besseres Verständnis der Auswirkungen von Olaparib auf das Gesamtüberleben der Patienten und die Resistenz gegenüber anderen Therapien wird von entscheidender Bedeutung sein, so Dr. Kohn.

Messung der Empfindlichkeit gegenüber PARP-Inhibitoren

Unbekannt ist auch, ob die Olaparib-Erhaltungstherapie Frauen mit neu diagnostiziertem Ovarialkarzinom, dem eine BRCA- Mutation fehlt, helfen kann. Ergebnisse aus anderen Studien mit Olaparib und anderen PARP-Inhibitoren liefern einige Einblicke.

Zusätzlich zu BRCA „gibt es andere Gene, die beim Ovarialkarzinom mutiert werden können, die Tumore für Olaparib anfällig machen“, erklärte Dr. Kohn. Ähnlich wie bei BRCA- Mutationen lähmen diese anderen Genmutationen den DNA-Reparaturprozess. Gentests, die analysieren, ob bei Tumoren DNA-Reparaturdefizite bestehen, können dazu beitragen, Personen zu identifizieren, die mit größerer Wahrscheinlichkeit auf PARP-Hemmer ansprechen, fügte sie hinzu.

Eine 2016 durchgeführte klinische Studie hat gezeigt, dass die Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Niraparib Frauen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom einen gewissen Nutzen bringt, unabhängig davon, ob sie BRCA- Mutationen hatten. Frauen, die BRCA- Mutationen oder andere DNA-Reparaturmängel hatten, hatten jedoch ein längeres progressionsfreies Überleben als diejenigen, denen diese fehlten.

In einer laufenden Studie untersuchen Forscher Niraparib als Erhaltungstherapie für Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom nach der ersten Chemotherapie. Da BRCA- Mutationen und / oder andere DNA-Reparaturdefizite für die Aufnahme nicht erforderlich waren, könnte diese Studie helfen zu beantworten, ob eine Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor Frauen mit neu diagnostiziertem Ovarialkarzinom, dem eine BRCA- Mutation fehlt, von Nutzen sein könnte, sagte Dr. Kohn.

Quelle: National Cancer Institute

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