Neue Medikamente, neue Nebenwirkungen: Komplikationen der Krebsimmuntherapie


Zielgerichtete PD-1 / PD-L1-Checkpoint-Hemmer können viele Körperteile betreffen. Die Kreisgröße steht für die Häufigkeit von Nebenwirkungen. blaue Farbe ist jede Nebenwirkung, rot ist schwere Toxizität.

Gutschrift: Ann Intensive Care. Februar 2019. doi: 10.1186 / s13613-019-0487-x. Creative Commons 4.0.

Eine wachsende Anzahl von Krebspatienten hat in den letzten Jahren von einer Immuntherapie profitiert – Behandlungen, die die Fähigkeit des Immunsystems stärken, Krebs zu erkennen und zu zerstören.

Einige Patienten sprachen dramatisch und nachhaltig auf diese neuen Behandlungen an, darunter Immun-Checkpoint-Hemmer und CAR-T-Zelltherapien . In seltenen Fällen sind bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs die Tumoren nach einer Immuntherapie vollständig verschwunden .

Aber Immuntherapeutika können wie alle Arzneimittel Nebenwirkungen hervorrufen, einschließlich seltener Komplikationen, die für einige Patienten lebensbedrohlich sein können.

"Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Immuntherapeutika treten häufig auf und können nahezu jedes Organ im Körper betreffen", sagte Sarah Dubbs, Ärztin für Notfallmedizin an der University of Maryland School of Medicine   über die Nebenwirkungen der Krebsimmuntherapie geschrieben .

"Die meisten Nebenwirkungen sind leicht bis mittelschwer und sprechen auf Behandlungen wie Steroide an", fuhr Dr. Dubbs fort. Ärzte, die sich um Patienten kümmern, die eine Immuntherapie erhalten, müssen jedoch wachsam sein, da einige Patienten ernsthafte Gesundheitsprobleme entwickeln können, fügte sie hinzu.  

Da die Immuntherapie eine zunehmend verbreitete Krebstherapie ist, haben die Forscher Erkenntnisse über die mit diesen Behandlungen verbundenen Nebenwirkungen gewonnen, einschließlich einiger Komplikationen, die zuvor nicht mit anderen Krebstherapien in Verbindung gebracht wurden.  

Aufbauend auf dieser Arbeit versuchen die Forscher nun, besser zu verstehen, wie und warum diese Nebenwirkungen bei bestimmten Patienten auftreten, und Strategien für deren Behandlung zu entwickeln.

Ein zu aktives Immunsystem

Medikamente, die das Immunsystem dazu anregen, Tumorzellen anzugreifen, können bei einigen Patienten dazu führen, dass das Immunsystem einige gesunde Gewebe des Körpers als fremd erkennt und angreift.

Einige Patienten, die eine Immuntherapie erhalten, entwickeln eine Entzündung der inneren Auskleidung des Dickdarms, der Lunge oder des Herzmuskels , unter anderen Nebenwirkungen, die mit einem übermäßig aktiven Immunsystem verbunden sind.

Ein besseres Verständnis der Ursachen von immuntherapeutischen Nebenwirkungen und die Möglichkeit, die für sie am stärksten gefährdeten Patienten zu identifizieren, könnten Ärzten helfen, in Zukunft Immuntherapeutika für Patienten auszuwählen, so Dr. Dubbs.

Um die Forschung auf diesem Gebiet voranzutreiben, haben die Forscher Komplikationen im Zusammenhang mit Immuntherapeutika dokumentiert , die biologischen Mechanismen untersucht, Immuntherapeutika modifiziert, um ihre Nebenwirkungen zu verringern und das Bewusstsein für mögliche Nebenwirkungen bei Ärzten und Patienten zu stärken.

Beispielsweise wurden die Nebenwirkungen von Immuntherapeutika und neue Wege zu ihrer Behandlung auf einem kürzlich abgehaltenen wissenschaftlichen Treffen über Notfallmedizin zur Behandlung von Krebspatienten erörtert, das vom MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas veranstaltet wurde.

"Als Ärzte in der Notaufnahme sind wir die erste Anlaufstelle, und wir müssen uns über neue Technologien in der Medizin informieren und bereit sein, unsere Patienten zu versorgen", sagte Dr. Dubbs.

"Wenn wir die Krankengeschichte eines Patienten erhalten, fragen wir, welche Immuntherapie er erhält und es ist wichtig, spezifisch zu sein", fuhr sie fort. „Bei verschiedenen Arten der Chemotherapie war es nicht so wichtig, genau zu wissen, um welchen Typ es sich handelt, da sich die Medikamente im Körper ähnlich verhalten.

"Bei Immuntherapeutika ist dies jedoch wichtig, da mit verschiedenen Medikamenten unterschiedliche unerwünschte Ereignisse verbunden sind und die Behandlung abhängig davon variieren kann, welches Immuntherapeutikum ein Patient erhalten hat", fügte Dr. Dubbs hinzu.

Verbesserung der Immunantwort

Die immunbedingten Nebenwirkungen der Immuntherapie machen einen grundlegenden Unterschied zwischen diesen Medikamenten und anderen Krebstherapien deutlich: Herkömmliche Behandlungen wie die Chemotherapie töten Tumorzellen direkt ab, die Immuntherapie jedoch nicht.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren blockieren beispielsweise Proteine, die helfen, die Immunantwort in Schach zu halten, wie CTLA-4 , PD-1 oder PD-L1 (ein Protein, an das PD-1 bindet). Das Blockieren eines dieser Proteine löst die Bremsen des Immunsystems und stärkt die Fähigkeit der Immunzellen, Tumorzellen anzugreifen.

Die CAR-T-Zelltherapie verfolgt einen anderen Ansatz, um dasselbe Ziel zu erreichen: Die T-Zellen eines Patienten werden im Labor modifiziert, um ihre Fähigkeit zu verbessern, Krebszellen zu erkennen, an sie zu binden und sie abzutöten. Diese modifizierten Zellen werden dann vermehrt und dem Patienten wieder infundiert.

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen variieren

Die Art der Nebenwirkungen einer Person, die Immuntherapieerfahrungen erhält, hängt von mehreren Faktoren ab, einschließlich der Art der Immuntherapie, der Dosis, der Gesundheit der Person vor der Behandlung, der Art des Krebses und dem fortgeschrittenen Stadium des Krebses.

Bei Patienten, die intravenös verabreichte Immuntherapeutika erhalten, sind die häufigsten Nebenwirkungen Hautreaktionen an der Injektionsstelle wie Schmerzen, Schwellungen und Schmerzen. Einige Immuntherapeutika können schwere oder sogar tödliche allergische Reaktionen hervorrufen, obwohl dies selten ist.

Nicht alle Patienten, die Immuntherapeutika erhalten, entwickeln immunbedingte Komplikationen. Und bei Patienten, die diese Nebenwirkungen entwickeln, gibt es erhebliche Unterschiede bei der Betroffenheit der Organe, wie Dr. Sang T. Kim und Dr. Maria E. Suarez-Almazor von Dr. Anderson kürzlich in einem Kommentar feststellten zur Behandlung von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Checkpoint-Inhibitoren .

Unter den Patienten, die Checkpoint-Hemmer erhalten, sind die am häufigsten betroffenen Körperteile die Haut, der Dickdarm, das endokrine System, die Leber, die Lunge, das Herz, der Bewegungsapparat und das Zentralnervensystem, Dr. Kim und Suarez-Almazor fügten hinzu.

Viele Patienten, die eine CAR-T-Zelltherapie erhalten, entwickeln ein als Zytokinfreisetzungssyndrom bekanntes Leiden, das unter anderem Fieber, schnelle Herzfrequenz, niedrigen Blutdruck und Hautausschlag verursachen kann. Das Syndrom wird durch die große und schnelle Freisetzung von Proteinen, die als Zytokine bezeichnet werden, aus Immunzellen, die von einer Immuntherapie betroffen sind, in das Blut verursacht.

Das Zytokinfreisetzungssyndrom entwickelt sich im Allgemeinen innerhalb von Stunden bis Tagen nach einer Infusion. Die meisten Patienten haben eine leichte Reaktion auf die Infusion, einige sprechen jedoch schwerwiegender an. Bei Patienten können auch neurologische Symptome wie Verwirrtheit, Zittern oder Kommunikationsschwierigkeiten auftreten.

Ungewöhnliche und unerwartete Nebenwirkungen

Das Timing von immuntherapeutischen Nebenwirkungen ist weniger vorhersehbar als bei anderen Arten von Krebsbehandlungen. Patienten, die eine Immuntherapie erhalten, können kurz nach Einnahme der ersten Dosis eines Arzneimittels oder lange nach Beendigung einer Behandlung Nebenwirkungen entwickeln.

Ärzte von MD Anderson berichteten kürzlich, dass beispielsweise bei einem Patienten, der wegen eines Sarkoms behandelt wurde, etwa 3 Wochen nach der Einnahme einer Einzeldosis des Immuntherapeutikums Pembrolizumab (Keytruda) eine schwere Komplikation des Diabetes auftrat .

Bei der 47-jährigen Frau, bei der keine Diabeteserkrankung bekannt war und die zuvor keine Immuntherapie erhalten hatte, wurde während eines Aufenthalts in der Notaufnahme eine diabetische Ketoazidose diagnostiziert.

"Dieser Fall von abruptem Typ-1-Diabetes mellitus bei Erwachsenen ist ein Beispiel für die unerwünschten Nebenwirkungen, die erst nach einer kurzen Exposition gegenüber einem Immun-Checkpoint-Hemmer auftreten können", schrieben Dr. Patrick Chaftari und seine Kollegen in einem Fallbericht über geduldig.

Patienten, die Checkpoint-Inhibitoren erhalten, sollten „engmaschig überwacht“ werden, damit potenziell lebensbedrohliche Komplikationen frühzeitig diagnostiziert und behandelt werden können, fügten die Autoren hinzu.

Nach einem Routine-Scan vor einigen Jahren stellten die Ärzte eine verdächtige Masse in der Lunge eines 83-jährigen Mannes fest, der an einer klinischen Studie teilnahm. Der Mann erhielt Pembrolizumab seit etwa 5 Monaten, um eine Art von Hautkrebs namens Merkelzellkarzinom zu behandeln.

Brust-CT-Bilder eines Patienten mit Hautkrebs, der mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurde. Pfeil zeigt einen Knoten in der Lunge, der sich als behandlungsbedingte Tuberkulose herausstellte.

Bildnachweis: Daniel Barber, NIAID

Weitere Tests ergaben etwas völlig Unerwartetes: Während der Behandlung mit einem Medikament, das die Immunantwort gegen Krebs stärkt, entwickelte der Patient eine Tuberkulose.

"Ich war natürlich ratlos", sagte Dr. med. Elad Sharon, MPH, vom NCI Cancer Therapy Evaluation Program , das die klinische Studie gemeinsam leitete. Nichts in der Krankengeschichte des Patienten deutete darauf hin, dass er mit dem Bakterium, das Tuberkulose verursacht, Mycobacterium tuberculosis (Mtb), infiziert war.

Der Patient wurde sowohl wegen Tuberkulose als auch wegen Krebs von Spezialisten für Infektionskrankheiten und Onkologen behandelt, die in enger Absprache arbeiteten, und er lebe noch, stellte Dr. Sharon fest.

Um zu verstehen, was passiert war, führten Dr. Sharon und seine Kollegen eine Analyse der Krankheit des Patienten mit Daniel Barber, Ph.D., vom Nationalen Institut für Allergien und Infektionskrankheiten (NIAID) durch, der Mtb und Immunantworten bei Mäusen untersucht hat .

Ihre Ergebnisse stimmten mit den Ergebnissen bei Mäusen überein, die zeigten, dass die Verwendung eines Immuntherapeutikums zur Verstärkung der Immunantwort das Risiko oder den Schweregrad von Tuberkulose erhöhen kann, wie Dr. Barber und seine Kollegen im vergangenen Jahr berichteten, zusammen mit einem zweiten Fall von Tuberkulose nach Immuntherapie .

"Wir wissen seit langem, dass es gut oder schlecht sein kann, wenn wir die Reaktionen der Immunzellen steigern", sagte Dr. Barber. Bei Personen, die mit Mtb infiziert sind, kann die Stärkung der Immunantwort "schädlich sein", fügte er hinzu.

Behandlung von behandlungsbedingten Nebenwirkungen bei Patienten

Da Krebsimmuntherapeutika relativ neu sind, gibt es aus klinischen Studien nur begrenzte Hinweise darauf, wie mit behandlungsbedingten Nebenwirkungen umgegangen werden kann. "Diese Medikamente sind so neu, dass viele Notärzte und sogar einige Onkologen sich der möglichen Nebenwirkungen möglicherweise nicht bewusst sind", sagte Dr. Dubbs.

In Anerkennung dieser Wissenslücke gaben die American Society of Clinical Oncology und das National Comprehensive Cancer Network 2018 Leitlinien für Kliniker zum Umgang mit Komplikationen von Checkpoint-Hemmern heraus . Die Leitlinien enthalten beispielsweise Empfehlungen, wann Steroide angewendet und wann die Immuntherapie abgebrochen werden soll.

Ein Expertengremium entwickelte die Richtlinien auf der Grundlage einer Überprüfung der wissenschaftlichen Literatur. Diese Richtlinien bieten „Best Practices“ für das Management von immunbedingten Nebenwirkungen im Rahmen begrenzter wissenschaftlicher Erkenntnisse, so Dr. Kim und Suarez-Almazor in ihrem Editorial. Andere Organisationen haben auch Anleitungen entwickelt, wie die Nebenwirkungen der Immuntherapie am besten behandelt werden können.

Auch wenn viele Fragen zum Umgang mit immunbedingten Nebenwirkungen offen bleiben, sind sich die Experten einig, wie wichtig es ist, immunbedingte Nebenwirkungen zu diagnostizieren, bevor sie zu schwerwiegenderen Komplikationen führen.

"Unsere Aufgabe ist es, alle mit der Immuntherapie verbundenen Nebenwirkungen frühzeitig und effektiv zu behandeln", sagte Dr. med. Monjur Ahmed, Gastroenterologe an der Thomas Jefferson University, der über die Nebenwirkungen von Checkpoint-Hemmern geschrieben hat .

Dr. Ahmed stellte fest, dass bei einigen Patienten ein Immuntherapeutikum zumindest vorübergehend abgesetzt werden muss und Medikamente wie Steroide zur Behandlung der immunbedingten Nebenwirkungen eingesetzt werden müssen.

"Einige Patienten erhalten wieder die gleiche Behandlung, andere nicht", sagte er. Die Ermittlung der optimalen Ansätze für die Bewältigung bestimmter Nebenwirkungen werde mehr Forschung erfordern, fügte er hinzu.

"Bin ich zur Immuntherapie berechtigt?"

Im Jahr 2018 lautete die häufigste Frage, die Dr. med. Emil Lou von Krebspatienten in seiner Klinik an der Universität von Minnesota hörte: „Bin ich zur Immuntherapie berechtigt?“

"Die meisten dieser Patienten hatten Werbung für Immuntherapie im Fernsehen gesehen oder eine Geschichte über das Abschmelzen des Tumors eines Patienten gehört. Sie wollten wissen, ob sie eine Immuntherapie erhalten könnten", sagte Dr. Lou, der Patienten mit Magen-Darm-Krebs behandelt.

Seine Patienten hatten von dramatischen und anhaltenden Reaktionen auf Immuntherapeutika bei einigen Patienten mit fortgeschrittenem Krebs gehört.

Obwohl nur wenige seiner Patienten aufgrund der genetischen Merkmale ihrer Tumore Kandidaten für eine Immuntherapie waren, hat Dr. Lou die Behandlung – und mögliche Nebenwirkungen – erörtert, wenn dies eine Option war.

In diesen Gesprächen stellte er die Idee vor, dass Immuntherapeutika Nebenwirkungen haben. "Insofern sind Immuntherapeutika wie alle Krebsbehandlungen", erzählt er seinen Patienten. „Sie können Hautausschläge, Gelenkschmerzen und Durchfall verursachen. Und bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten kann eine Immuntherapie Atemnot und andere schwerwiegendere Komplikationen verursachen. “

Dr. Lou fügte hinzu: "Immuntherapeutika sind nicht perfekt."

Weitere Forschung zu immuntherapeutischen Nebenwirkungen erforderlich

Die Erkenntnisse aus Jahrzehnten der Behandlung von Autoimmunerkrankungen haben gezeigt, wie Ärzte immunbedingte Nebenwirkungen erkennen und behandeln können, so Dr. Sharon.

Er wies jedoch darauf hin, dass immuntherapeutische Nebenwirkungen durch andere biologische Mechanismen als Autoimmunerkrankungen auftreten können, was darauf hindeutet, dass sich auch die Behandlung dieser Nebenwirkungen unterscheiden kann.

Ein weit verbreiteter Ausschlag bei einem Mann mit fortgeschrittenem Melanom nach einer kombinierten Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Hemmer.

Bildnachweis: Clin Kidney J. Juni 2016. doi: 10.1093 / ckj / sfw024. Creative Commons 4.0.

Um solche Fragen effektiver zu untersuchen, müssen Ärzte und Forscher Definitionen von immuntherapeutischen Nebenwirkungen erstellen und Standards für die Meldung dieser Nebenwirkungen entwickeln, wie sie bei Patienten beobachtet werden, bemerkte Dr. Sharon.

Ärzte könnten Definitionen von immunbedingten Nebenwirkungen verwenden, um Patienten zu identifizieren, die möglicherweise zur Behandlung an Spezialisten überwiesen werden müssen, fügte er hinzu.

"Zusätzlich zu den Definitionen sind neue Biomarker und Tests zur Diagnose von immunbedingten Nebenwirkungen erforderlich, und dies erfordert die Zusammenarbeit von Experten aus verschiedenen Disziplinen", sagte er.

Dr. Sharon war einer der Organisatoren eines wissenschaftlichen Workshops zu Krebs, Autoimmunität und Immunologie, der im vergangenen Jahr Experten aus verschiedenen Bereichen zusammenbrachte, um eine Reihe von Themen zu diskutieren, einschließlich immunbedingter Nebenwirkungen.

Jeffrey Bluestone, Ph.D., von der University of California in San Francisco, sagte während einer Keynote-Präsentation: „Wir müssen noch viel lernen.“

Neben anderen Fragen sei nicht klar, warum bei einigen Patienten immunbedingte Nebenwirkungen auftreten, bei anderen jedoch nicht, oder warum verschiedene Medikamente bei verschiedenen Patienten unterschiedliche Krankheiten auslösen, fügte er hinzu.

Ob behandlungsbedingte Nebenwirkungen ein Hinweis darauf sein könnten, dass ein Patient auf eine Immuntherapie anspricht, ist ein Bereich der laufenden Forschung, der auf dem Workshop erörtert wurde.

"Wir möchten wissen, ob immunbedingte Nebenwirkungen ein gutes Zeichen für die Behandlung eines Patienten sein können", sagte Dr. Sharon und merkte an, dass es zu dieser Frage auf die eine oder andere Weise noch keine endgültigen Beweise gibt. "

Die Beantwortung solcher Fragen könnte Jahre dauern, aber es werden Anstrengungen unternommen, um die Forschung voranzutreiben.

Beispielsweise hat NCI ein Netzwerk von Labors und ein Rechenzentrum eingerichtet, mit deren Hilfe Biomarker identifiziert werden können, die mit der Reaktion auf Immuntherapie oder behandlungsbedingte Nebenwirkungen zusammenhängen. Und Forscher arbeiten an der Entwicklung von Mausmodellen für die Immuntherapieforschung sowie an einem Biorepository für Patienten in klinischen Studien zur Immuntherapie .

Einige dieser Bemühungen und damit zusammenhängende laufende Arbeiten wurden auf dem zweiten Workshop zu Krebs, Autoimmunität und Immunologie diskutiert, der vom National Institutes of Health und der American Association for Cancer Research vom 15. bis 16. April 2019 gesponsert wurde Beide Tage des Workshops sind auf der NIH-Videocast-Website verfügbar: Tag eins und Tag zwei .]

"Wie im letzten Jahr haben wir Experten aus verschiedenen Bereichen zusammengebracht, um diese wichtigen neuen Immuntherapeutika besser zu verstehen, die für die Patienten einen echten Fortschritt darstellen", sagte Dr. Sharon.

Quelle: National Cancer Institute

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