Krebs-Immuntherapien wirken nicht bei jedem: Das HLA-Gen kann erklären, warum

HLA-Proteine (rot, violett, gelb, blau) zeigen Peptide (kleine Kreise) aus dem Inneren der Zelle an, um Immunzellen dabei zu helfen, krebsartige oder infizierte Zellen zu finden.

Kredit: Grenzen in der Immunologie. Februar 2016. https://doi.org/10.3389/fimmu.2016.00030. CC-BY 4.0.

Hunderttausende Krebspatienten nehmen jedes Jahr Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab (Opdivo) und Pembrolizumab (Keytruda) ein. Aber bei der Mehrheit dieser Menschen wirken die Medikamente – eine Art Immuntherapie – nicht bei der Behandlung ihres Krebses.

Jetzt glauben NCI-Wissenschaftler, dass sie eine spezifische Form eines Gens gefunden haben, das Immun-Checkpoint-Inhibitoren für manche Menschen weniger wirksam machen könnte. Die als HLA-A*03 bekannte Genform wird bei 2 % bis 16 % der US-Bevölkerung gefunden.

Wenn sich die Ergebnisse in weiteren Studien bestätigen, könnten Ärzte das Gen als Marker verwenden, um zu entscheiden, ob ein Patient einen Immun-Checkpoint-Inhibitor einnehmen sollte oder nicht, sagte die Wissenschaftlerin, die die Studie leitete, Mary Carrington, Ph.D., des Zentrums für Krebsforschung des NCI.

Das könnte viele Patienten davor bewahren, Behandlungen zu erhalten, die bei ihnen nicht wirken und die schwere Nebenwirkungen haben können , fügte Dr. Carrington hinzu. Aber sie warnte: „Wir brauchen mehr Daten, bevor [Ärzte] diesen [Marker] tatsächlich in der Klinik verwenden würden.“

In ihrer Analyse von Daten von Tausenden von Patienten fanden die Forscher heraus, dass Menschen mit HLA-A*03 früher nach einer Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren starben als Menschen mit anderen Formen des HLA-A- Gens. Die Studie, die am 9. Dezember in Lancet Oncology veröffentlicht wurde , zeigte, dass dieses Muster für verschiedene Immun-Checkpoint-Inhibitoren und verschiedene Krebsarten, einschließlich Nieren-, Blasen- und Hautkrebs, zutraf.

Timothy Chan, MD, Ph.D., Direktor des Center for Immunotherapy and Precision Immuno-Oncology der Cleveland Clinic, bezeichnete die Ergebnisse als „aufregend“. Der nächste Schritt, fuhr Dr. Chan fort, der nicht an der Studie beteiligt war, besteht darin, „herauszuarbeiten, wie [ A*03 ] am effizientesten mit anderen Biomarkern verwendet werden kann “, die derzeit verwendet werden, um vorherzusagen, wie gut Checkpoint-Inhibitoren wirken werden.

Verschiedene Formen von HLA-Genen

HLA-A ist ein Mitglied einer Reihe von Genen – einschließlich HLA-B und HLA-C – die dem Immunsystem helfen, krebsartige oder mit einem Virus oder Bakterien infizierte Zellen zu finden und zu zerstören.

Diese HLA- Gene stellen Proteine her, die als humane Leukozyten-Antigene ( HLA ) bezeichnet werden und Proteinstücke aus dem Inneren der Zelle aufnehmen und sie auf der Zelloberfläche präsentieren. Wenn die Zelle krebsartig oder infiziert ist, zeigen die HLA-Proteine abnormale Fragmente, die Immunzellen dazu veranlassen, diese Zelle und alle anderen, die dasselbe Fragment aufweisen, zu zerstören.

In der gesamten menschlichen Bevölkerung „gibt es Tausende verschiedener Formen dieser HLA- Gene, die wir Allele nennen“, erklärte Dr. Carrington, der die HLA-Immungenetik-Forschung von NCI leitet.

A*03 ist beispielsweise eines von mehr als 2.000 Allelen von HLA-A . Diese natürliche Variation der HLA- Gene ist teilweise der Grund dafür, dass manche Menschen anfälliger für bestimmte Virusinfektionen und Autoimmunerkrankungen sind als andere.

Da Immuncheckpoint-Inhibitoren Immunzellen helfen, Krebszellen zu finden und anzugreifen, vermuten Wissenschaftler seit langem, dass Variationen in HLA- Genen die Wirksamkeit dieser Behandlungen beeinflussen könnten.

Mögliche Verbindungen zwischen verschiedenen HLA- Allelen und der Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren wurden ausführlich untersucht. Aber bisher ist A*03 das einzige, das als Marker für das Ansprechen der Behandlung bei mehreren Krebsarten und verschiedenen Immun-Checkpoint-Inhibitoren zu funktionieren scheint, stellte Dr. Carrington fest.

Menschen mit A*03 profitieren weniger von einer Immuntherapie

Das Team sichtete zunächst Daten von mehr als 1.000 Personen mit 30 fortgeschrittenen Krebsarten, die am Memorial Sloan Kettering Cancer Center mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor behandelt wurden.

Unter verschiedenen HLA- Allelen stellte sich HLA-A*03 als stärkster Biomarker für die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren heraus. Menschen mit A*03 starben, unabhängig davon, welche Art von Krebs sie hatten, nach Beginn der Behandlung fast 1,5-mal früher als Menschen mit einem anderen Allel, fanden die Forscher heraus.

Als die Forscher die Daten nach Krebsarten trennten, war A*03 mit einer kürzeren Zeit bis zum Tod für Menschen mit Blasen-, Gehirn- (Gliom), Melanom-, Lungen- und Nierenkrebs verbunden. Die Wirkung von A*03 war jedoch bei Menschen mit Nierenkrebs am größten.

Unter den Teilnehmern von vier klinischen Studien , die einen Immun-Checkpoint-Inhibitor gegen Nierenkrebs erhielten, lebten diejenigen mit A*03 nicht so lange, bis ihr Nierenkrebs wieder auftrat oder sie starben ( progressionsfreies Überleben ), im Vergleich zu denen, die dies nicht taten das Allel haben.

Die Bestätigung der Ergebnisse in randomisierten klinischen Studien ist ein sehr guter Beweis dafür, dass A*03 ein Biomarker für die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist, stellte Dr. Chan fest.

Dr. Carrington und ihr Team fanden auch heraus, dass Menschen mit zwei Kopien von A*03 früher starben als Menschen mit einer Kopie von A*03 plus einer Kopie eines anderen HLA-A- Allels (2,3- bzw. 1,5-mal früher als Menschen mit keine Kopien von A*03 ).

Die Forscher validierten ihre Ergebnisse in zwei unabhängigen Gruppen von Patienten, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt worden waren – 1.326 Patienten mit verschiedenen Krebsarten, die am Dana-Farber Cancer Institute behandelt wurden, und 169 Personen mit Blasenkrebs , die an einer internationalen klinischen Studie teilgenommen hatten . In beiden Gruppen starben diejenigen mit A*03 früher nach Beginn der Behandlung als diejenigen ohne diese Form des Gens (1,2- bzw. 1,4-mal früher).

Der Zusammenhang zwischen A*03 und der Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren galt unabhängig von Alter, Geschlecht, Abstammung, der Art des eingenommenen Immun-Checkpoint-Inhibitors und ob sie gleichzeitig eine Chemotherapie erhielten. Das Allel war jedoch nicht mit den Ergebnissen anderer Arten von Krebsbehandlungen verbunden.

Kombination von Biomarkern für die Immuntherapie

„Während Daten aus mehreren klinischen Studien durchweg den Zusammenhang von HLA-A*03 mit einem geringeren klinischen Nutzen bei Patienten zeigten, die mit einer Immuntherapie behandelt wurden, sollten diese Ergebnisse in einer prospektiven klinischen Studie validiert werden“, bemerkte James Gulley, MD, Ph.D., des Zentrums für Krebsforschung des NCI und Leiter der Studie.

Das Testen auf ein bestimmtes HLA- Allel kann schnell und zuverlässig sein, stellten die Forscher fest. Es wird routinemäßig durchgeführt, um Spender und Empfänger für Organtransplantationen zusammenzubringen und um festzustellen, wer möglicherweise lebensbedrohliche allergische Reaktionen auf bestimmte HIV- und Epilepsiebehandlungen hat.

Und HLA- Gene sind in mehreren genetischen Biomarker-Tests enthalten , die üblicherweise Menschen mit Krebs verabreicht werden, bemerkte Dr. Chan.

Aber, warnte Dr. Carrington, nur weil jemand A*03 hat, heißt das nicht unbedingt, dass er nicht von Immun-Checkpoint-Inhibitoren profitieren wird.

In allen Daten, die die Forscher untersuchten, gab es einige Menschen mit A*03, bei denen die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren funktionierte. „Wenn wir uns die gesamte Population von [Menschen mit] A*03 ansehen, sehen wir insgesamt weniger Nutzen“, sagte sie.

Letztendlich könnten Modelle, die mehrere Biomarker kombinieren, besser vorhersagen, ob ein Immun-Checkpoint-Inhibitor wahrscheinlich für eine Person wirkt, sagte Dr. Chan. „Dahin steuert dieses [Feld]“, fügte er hinzu.

„Immunität ist komplex, und wir wissen, dass HLA ein Teil der Geschichte ist“, sagte er. Aber auch viele Faktoren, von der Gesamtzahl der Mutationen im Tumor ( Tumormutationslast ) bis zu den im Darm lebenden Mikroben, beeinflussen die Wirkungsweise von Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Und „es ist klar, dass all diese Dinge zusammenwirken“, erklärte Dr. Chan.

In einer kürzlich durchgeführten Studie haben er und seine Kollegen ein Modell erstellt, das unter anderem die Genetik, Biologie, das Alter und das Tumorstadium einer Person berücksichtigt, um vorherzusagen, ob Checkpoint-Inhibitoren wahrscheinlich wirken. Das Kombinationsmodell war genauer als die Belastung durch Tumormutationen allein bei der Vorhersage, ob ein Checkpoint-Inhibitor wirksam sein würde, fanden die Forscher heraus.

Was Dr. Carrington betrifft, so konzentriert sich ihre Gruppe darauf, zu verstehen, warum Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei Menschen mit A*03 nicht gut wirken. Sie sichten derzeit mehrere plausible Erklärungen, aber noch ist keine als Gewinner aufgetaucht.

„Wir haben Dinge nacheinander ausgeschlossen“, sagte sie. Aber das ist der aufregende Teil der Wissenschaft, fügte sie hinzu, als sie einem großen Unbekannten auf die Spur kam.

Quelle: National Cancer Institute

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