Mit Fortschritten in der Krebsimmuntherapie diskutieren Wissenschaftler die Notwendigkeit, neue Mausmodelle zu entwickeln

Eine Killert-Zelle (blau), die eine Zielzelle angreift, wobei sich zelltötende Moleküle (rot) entlang des Zytoskeletts der Zielzelle bewegen (grün).

Kredit: Nationale Institute für Gesundheit

In diesem Herbst trafen sich rund 50 Forscher, um sich auszutauschen, wie Mausmodelle zur Entwicklung und Verbesserung neuer Therapien eingesetzt werden können, die das Immunsystem gegen Krebs stärken .

Das Treffen, das vom 18. bis 19. September auf dem Campus von Shady Grove von NCI stattfand, hob die Herausforderungen und Chancen hervor, die mit der Verwendung von Krebsmodellen für die Erforschung von Immuntherapien verbunden sind.

Da immer mehr Krebspatienten Immuntherapien erhalten haben, sind einige der Einschränkungen dieser Behandlungen deutlich geworden. Beispielsweise sprechen nur einige Patienten auf sie an, und die Behandlungen können potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen haben, die durch die Stimulierung von Immunantworten verursacht werden.

"Unser Ziel war es, den Stand der Wissenschaft der Immuntherapie zu bewerten und zu diskutieren, welche Fragen wir mit vorhandenen Mausmodellen stellen können und welche neuen Modelle für andere Fragen benötigt werden", sagte Dinah Singer, Ph.D., Direktor der NCI- Abteilung für Krebsbiologie (DCB).

DCB war Co-Sponsor des Treffens mit dem Jackson Laboratory Cancer Center und dem National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), einer weiteren Komponente von NIH. Zu den Teilnehmern gehörten Experten aus Bereichen wie Krebsbiologie, Immunologie, klinische Forschung und Bioinformatik .

"Wir haben versucht, Forscher dazu zu bringen, zu verstehen, welche Bereiche der Modellverbesserung für NCI von Bedeutung sind", sagte Cheryl Marks, Ph.D. von DCB. "Wir hatten nicht erwartet, jedes Problem im Workshop zu lösen, aber wir haben einige Bereiche aufgezeigt, in denen wir uns eingehender mit der Wissenschaft des Modellierens befassen könnten."

Zum Beispiel waren sich die Teilnehmer einig, dass wahrscheinlich zusätzliche Mausmodelle benötigt werden, um die Wechselwirkungen zwischen dem Immunsystem und Tumoren zu untersuchen und Biomarker zu identifizieren, die mit Immunantworten assoziiert sind.

"Modellsysteme sind für die Beantwortung dieser Art von Fragen und für den weiteren Fortschritt in der Immuntherapie von entscheidender Bedeutung", sagte Edison Liu, MD, vom Jackson Laboratory. "Jeder auf dem Treffen glaubt das."

Mausmodelle helfen, das Potenzial von Immuntherapien zu demonstrieren

Die NSG ™ -Maus ist ein Stamm mit hohem Immundefekt, der zur Untersuchung von Immuntherapien verwendet wird.

Gutschrift: Das Jackson Laboratory

Mausmodelle waren maßgeblich an der Entwicklung einiger Immuntherapietypen beteiligt, wie mehrere Referenten zu Beginn des Treffens feststellten.

Eine wegweisende Studie aus dem Jahr 1996 verwendete Mausmodelle, um zu zeigen, dass durch gezielte Aktivierung bestimmter Checkpoint-Proteine auf Immunzellen die „Bremsen“ des Immunsystems gelöst und die Fähigkeit von Immunzellen, Tumore anzugreifen, verbessert werden können.

Diese Forschung, die von James Allison, Ph.D., damals an der University of California, Berkeley, geleitet wurde, legte den Grundstein für die Entwicklung einer neuen Klasse von Arzneimitteln, die als Immun-Checkpoint-Inhibitoren bekannt sind. Diese Medikamente haben einer wachsenden Anzahl von Krebspatienten geholfen, einschließlich einiger Patienten, denen die Behandlungsmöglichkeiten ausgegangen waren.

Und die Food and Drug Administration (FDA) hat kürzlich zwei als CAR-T-Zelltherapien bekannte Therapien zugelassen, bei denen gentechnisch veränderte Immunzellen von Patienten verwendet werden, um ihre Krebserkrankungen anzugreifen. Mausmodelle spielten ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Entwicklung dieses Ansatzes.

Krebsmodelle , einschließlich gentechnisch veränderter Mäuse und zellulärer Systeme wie Organoide , ermöglichen es Forschern, dynamische Wechselwirkungen zwischen Tumoren und dem Immunsystem auf eine Weise zu untersuchen, die in klinischen Studien nicht möglich ist.

Es gibt nur so viele Experimente, die Forscher aufgrund der Kosten, der ethischen Fragen und des Zeitaufwands am Menschen durchführen können, bemerkte Dr. Ronald Germain, Chef des Labors für Systembiologie am NIAID.

"Obwohl es eine Debatte darüber gibt, wie relevant Mausmodelle für menschliche Tumore sind, sind die Modelle eindeutig wertvoll, wenn sie mit Bedacht verwendet werden", sagte Dr. Germain. "Es ist wichtig, die Grenzen eines Modells zu verstehen und sie bei der Interpretation der Ergebnisse von Experimenten zu berücksichtigen."

Ein besseres Verständnis der Biologie

Ein Konsens unter den Forschern zeigte sich zu Beginn des Treffens: Um die Immuntherapien weiter voranzutreiben, ist ein besseres Verständnis der Biologie von Immunzellen und anderen Komponenten des Immunsystems erforderlich.

Dr. Liu bemerkte, dass eine der Herausforderungen für das Gebiet darin besteht, die Wechselwirkungen zwischen zwei unterschiedlichen biologischen Systemen zu modellieren – dem Immunsystem und dem Tumor in seiner Umgebung.

„Der Rahmen ist hier die [biologische] Komplexität, und wir müssen ihn modellieren können“, fuhr er fort. "Wir sprechen über die Entwicklung von präklinischen Systemen, die es uns ermöglichen, bestimmte Fragen zu klären, wenn wir uns menschlichen Studien zuwenden."

Mausmodelle waren in der Vergangenheit eher monochrom. Beispielsweise kann eine Maus eine einzelne genetische Mutation tragen, die hauptsächlich eine Gewebeart betrifft. Dieser Ansatz ist jedoch möglicherweise nicht geeignet, um die mit einer Immunantwort verbundene Komplexität und die Vielzahl genetischer und anderer Faktoren, die diese Reaktionen beeinflussen können, zu modellieren.

"Wir müssen Modelle generieren, die die Kombinationen von Onkogenen und Genen darstellen, die an der Generierung von Immunantworten gegen Krebs beteiligt sind", sagte Dr. Liu.

Auf dem Treffen wurden auch die schwerwiegenden Nebenwirkungen besprochen, die bei Immuntherapien auftreten können. Den Teilnehmern zufolge ist es wichtig, vorhersagen zu können, welche Nebenwirkungen bei Patienten auftreten können.

In Toxizitätsstudien wird häufig nur eine Art von Mausmodell verwendet, die Verwendung mehrerer Stämme oder Mäusetafeln dürfte jedoch informativer sein, stellten die Teilnehmer fest. In ähnlicher Weise werden Biomarker benötigt , um Patienten zu identifizieren, bei denen ein besonderes Risiko für bestimmte Nebenwirkungen besteht, sowie um Patienten zu identifizieren, die wahrscheinlich auf eine bestimmte Behandlung ansprechen.

Die Bedeutung gut charakterisierter Modelle

Um beispielsweise Fortschritte bei Biomarkern zu erzielen, benötigen die Forscher detaillierte Kenntnisse über die Biologie der von ihnen verwendeten Mausmodelle, sagten einige Teilnehmer. Dazu gehört das Wissen, wie ein Mausmodell hergestellt wurde, und die möglichen biologischen Auswirkungen dieser Änderungen.

"Die Charakterisierung der Maus war ein sehr wichtiges Thema bei dem Treffen", sagte Mariam Eljanne, Ph.D., von DCB. Einige Teilnehmer betonten auch die Notwendigkeit, Forschungsprotokolle und Reagenzien in Experimenten mit Mausmodellen zu standardisieren.

"Wenn NCI etwas von Forschern hört, ist es wichtig, zuverlässige Reagenzien zu haben", sagte Dr. Marks. „Sie investieren viel Zeit und Geld in die Entwicklung von Reagenzien, denen sie vertrauen können. Wenn Forscher keine Standardreagenzien oder validierten Reagenzien verwenden, sind die Ergebnisse ihrer Experimente möglicherweise nicht reproduzierbar. “

Viele der Checkpoint-Inhibitoren sind beispielsweise eine Art biologisches Arzneimittel, das als monoklonaler Antikörper bekannt ist .

"Diese Antikörper sind komplex und wie die Komponenten jedes Antikörpers aufgebaut sind, scheint die Immunantwort zu beeinflussen", sagte Dr. Liu. "Wir versuchen immer noch herauszufinden, in welcher Beziehung die Strukturen der Antikörper zueinander stehen und wie sich dies auf ihre Aktivität auswirkt."

Ein verwandtes Problem ist, dass Immuntherapieprodukte aus Gründen, die nicht immer klar sind, auch für die Menschen, die sie herstellen, variieren können. Wenn Forscher an verschiedenen Institutionen eine bestimmte Behandlung evaluieren, brauchen sie "validierte therapeutische Instrumente, die sicherstellen, dass jeder das gleiche Medikament testet", sagte Dr. Liu.

Sel spiegelnde die entsprechenden Mausmodell für Experimente

Viele Teilnehmer betonten die Wichtigkeit der Auswahl des geeigneten Modells für ein gegebenes Experiment. In der Vergangenheit stellten sie fest, dass einige Forscher Modelle verwendet haben, um Fragen zu untersuchen, für deren Beantwortung die Modelle nicht entwickelt wurden. Dr. Liu bemerkte auch, dass sich das Feld zu sehr auf bestimmte Mausmodelle stützte.

In den letzten Jahren ist die Entwicklung neuer   Von Patientenproben abgeleitete Xenotransplantat- Mausmodelle waren „eine Antwort auf den fragwürdigen Translationswert früherer und weit verbreiteter Xenotransplantate der menschlichen Zelllinie in Mäusen“, fügte Dr. Marks hinzu.

Die Einführung neuer Technologien, wie das Genom-Editing-Tool CRISPR , hat die Anzahl und Vielfalt der Mausmodelle für Krebserkrankungen erhöht, was darauf hindeutet, dass es für Forscher wichtiger denn je sein könnte, die am besten geeigneten Modelle auszuwählen.

Die Kraft des disziplinübergreifenden Arbeitens

Die Zusammenarbeit war ein Thema des Treffens, bei dem Forscher mit sehr unterschiedlichen Perspektiven zusammenkamen, die zu Diskussionen über die Probleme in diesem Bereich beitragen konnten.

NCI und NIAID haben sich zusammengetan, um das neue Zentrum für Advanced Tissue Imaging (CAT-I) zu schaffen, das Studien ermöglichen könnte, in denen gefragt wird, warum einige Patienten und andere nicht auf Immuntherapien und andere Behandlungen ansprechen.

"Die Partnerschaft zwischen NCI und NIAID ist wertvoll, da sie Personen mit Fachkenntnissen zu Tumoren und zu den Grundprinzipien der Funktionsweise des Immunsystems zusammenbringt", sagte Dr. Germain. "Es wendet die Kraft der biomedizinischen Einrichtung auf das Problem an."

"Wir müssen klüger bei der Verwendung der Modelle sein", sagte Dr. Germain. "Sie können nicht einfach eine Maus mit einem transplantierten Tumor aus dem Regal nehmen und erwarten, dass sie alle Ihre Fragen beantwortet."

Während des Treffens wurden zwei Möglichkeiten diskutiert, wie das Feld den Forschern helfen kann, geeignete Mausmodelle zu finden und auszuwählen: die molekularen und genetischen Merkmale der Modelle zu charakterisieren und diese Informationen online leicht zugänglich zu machen.

Das Forum für Onkologische Modelle

Zu diesem Zweck entwickelt NCI das Oncology Models Forum , eine Online-Ressource zur Auswahl von Krebsforschungsmodellen. Diese Plattform enthält Datenanalysewerkzeuge, gemeinsam genutzte Datensätze und ein Diskussionsforum, um Forschern zu helfen, verschiedene zell- und säugetierbasierte Modelle umfassend zu verstehen.

"Die Idee ist, dass Forscher, wenn sie eine Maus [Modell] benötigen, online eine finden können, die den Experimenten entspricht, die sie durchführen möchten", sagte Dr. Eljanne.

Dr. Eljanne fügte hinzu, dass Krebsmodelle in der Zwischenzeit immer besser werden, da Forscher daran arbeiten, bestehende Modelle zu verbessern und neue zu entwickeln.

Dr. Liu stimmte zu. "Wir verfügen über das Fachwissen und ebenso wichtig wie den Willen der Community, die Auswahl an Mausmodellen zu erweitern", sagte er. "Aber es wird Investitionen erfordern, und es wird Koordination erfordern."

Quelle: National Cancer Institute

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