Kann Alter die Reaktion auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren beeinflussen?


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Immun-Checkpoint-Inhibitoren – Arzneimittel, die eine Immunreaktion gegen Krebs auslösen – funktionieren für manche Menschen mit fortgeschrittenem Melanom erstaunlich gut, für viele andere jedoch nicht. Kliniker und Forscher suchen eifrig nach Faktoren, die helfen können, Patienten zu identifizieren, die am ehesten gute Reaktionen zeigen .

Nun glauben Forscher, dass sie ein einfaches Merkmal gefunden haben, das damit zusammenhängt, wie gut jemand mit Melanom auf Checkpoint-Inhibitoren reagiert: das Alter.

In einer Analyse von mehr als 500 Patienten stellten die Forscher fest, dass ältere Menschen mit Melanom auf die Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren offenbar besser zu reagieren scheinen als jüngere. In einer Folgestudie an Mäusen wurde vermutet, dass das Muster zum Teil auf eine altersbedingte Verschiebung der Arten von Immunzellen in Melanom-Tumoren zurückzuführen sein könnte.

Die Forscher identifizierten auch eine potenzielle Strategie zur Verbesserung der Reaktion auf Checkpoint-Inhibitoren bei jüngeren Menschen. Indem jungen Mäusen ein Medikament verabreicht wurde, das einen Typ von Immunzellen eliminiert, bevor sie mit einem Checkpoint-Inhibitor behandelt wurden, verbesserten sich ihre Reaktionen erheblich. Dieser kombinierte Behandlungsansatz „könnte bei jungen Patienten einen großen Nutzen haben“, schrieben die Forscher am 13. Juni in der klinischen Krebsforschung .

Elad Sharon, MD, MPH des NCI Cancer Therapy Evaluation Program , der nicht an der Forschung beteiligt war, sagte, obwohl die Ergebnisse interessant sind, sind sie vorläufig und die Ärzte sollten ihren Ansatz für eine Immuntherapie-Behandlung noch nicht ändern.

Alter beeinflusst die Reaktion der Immunotherapie

Das Forschungsteam unter Leitung von Ashani Weeraratna, Ph.D., des Wistar Institute in Philadelphia, wertete Daten von Personen mit metastasiertem Melanom aus, die in mehreren Krebszentren auf der ganzen Welt mit dem Immun-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda) behandelt wurden.

Mehr Menschen im Alter von 62 Jahren oder älter hatten einen Tumorschrumpf (sie sprachen darauf an) oder hatten nach Pembrolizumab-Behandlung eine stabile Erkrankung als Menschen unter 62 Jahren (63% gegenüber 51%). Die Forscher beobachteten ein ähnliches Muster sowohl bei Frauen als auch bei Männern sowie bei Menschen, die entweder mit einer gezielten Therapie gegen ein Gen behandelt worden waren oder waren, das bei Melanom-Tumoren häufig mutiert ist.

Für jedes Jahrzehnt des Alters sank die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient gegen eine Behandlung mit Pembrolizumab resistent war, um 13%, so die Forscher.

Sie beobachteten ein ähnliches Muster bei Mäusen, denen Melanom-Tumore implantiert waren. Die Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor verlangsamte das Tumorwachstum bei älteren Mäusen, nicht jedoch bei jüngeren Mäusen, die genetisch identische Melanom-Tumore trugen.

Diese Ergebnisse waren überraschend, sagte Dr. Weeraratna, da die Aktivität des Immunsystems im Allgemeinen mit dem Alter abnimmt. Aber "weil die [klinischen] Daten von verschiedenen [Krebszentren] kamen, sprach das wirklich für die Robustheit dieses Effekts", sagte sie.

Laut den Worten der Befragten, so Dr. Sharon, "ist es eher eine translationale Forschung, um die Unterschiede zwischen Patienten zu verstehen, die auf eine Checkpoint-Inhibitor-Behandlung ansprechen oder nicht reagieren".

Immunzellen in Melanom-Tumoren

Zytotoxische T-Zellen sind eine Art Immunzelle, die infizierte Zellen und Krebszellen erkennt und abtötet. Da diese Zellen gesundes Gewebe schädigen können, wenn sie nicht in Schach gehalten werden, wird ihre Aktivität durch eine andere Art von Immunzelle, die als regulatorische T-Zellen bezeichnet wird, streng kontrolliert.

Die schützende Rolle regulatorischer T-Zellen bedeutet jedoch auch, dass sie Immuntherapiebehandlungen beeinflussen können. Zum Beispiel können regulatorische T-Zellen die Aktivierung von krebsbekämpfenden zytotoxischen T-Zellen verhindern, die durch Checkpoint-Inhibitoren ausgelöst wird. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass Personen, deren Tumoren weniger regulatorische T-Zellen als zytotoxische T-Zellen enthielten, bessere Reaktionen auf eine Immuntherapiebehandlung hatten .

Als Dr. Weeraratna und ihr Team Melanom-Tumoren von jungen und alten Mäusen untersuchten, stellten sie fest, dass die Gesamtzahl der Immunzellen in den Tumoren ähnlich war. Die Tumoren junger Mäuse hatten jedoch mehr regulatorische T-Zellen und weniger zytotoxische T-Zellen als die Tumoren älterer Mäuse. Sie beobachteten diese altersbedingte Verschiebung der T-Zelltypen in den anderen Mäusen nicht.

In einer Analyse von Melanom-Tumorproben aus einer separaten Gruppe von mehr als 200 Patienten wiesen die Tumoren jüngerer Patienten auch mehr regulatorische T-Zellen und weniger zytotoxische T-Zellen auf als ältere Patienten.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Aktivität zytotoxischer T-Zellen durch regulatorische T-Zellen in Melanom-Tumoren von jüngeren Patienten unterdrückt wird, schrieben die Forscher, wodurch die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren eingeschränkt wird.

Die Forscher fragten sich, ob eine Änderung des Verhältnisses von regulatorischen zu zytotoxischen T-Zellen in Mäusen die Reaktion auf Checkpoint-Inhibitoren verändern würde. Um dies herauszufinden, behandelten sie junge Mäuse entweder mit einem Medikament, das regulatorische T-Zellen eliminiert, einem Checkpoint-Inhibitor oder beiden Medikamenten zusammen. Bei alleiniger Verabreichung verzögerten sowohl das regulatorische T-Zell-Depletationsmedikament als auch der Checkpoint-Inhibitor das Tumorwachstum im Vergleich zur Kontrollbehandlung. Die Kombination der beiden Wirkstoffe verzögerte das Tumorwachstum jedoch noch wirksamer und verursachte keine toxischen Nebenwirkungen.

Warum ältere Menschen weniger regulatorische T-Zellen in ihren Melanom-Tumoren haben als jüngere Menschen, ist noch nicht bekannt. Da ältere Individuen tendenziell mehr regulatorische T-Zellen in anderen Organen haben, stellten die Forscher die Hypothese auf, dass die Rekrutierung regulatorischer T-Zellen für Melanom-Tumore spezifisch mit zunehmendem Alter abnehmen kann.

In einer Folgestudie untersuchen sie die Rolle der Hautarchitektur in diesem Prozess. „Die Haut hat eine sehr steife, definierte Matrix, die mit zunehmendem Alter zusammenbricht. Dies ist ein Teil dessen, was unserer Meinung nach die Migration von Immunzellen beeinflusst “zu Melanom-Tumoren, sagte Dr. Weeraratna.

Es gibt auch spezifische Arten von regulatorischen T-Zellen, die die Haut bewohnen, erklärte Dr. Weeraratna. "Wir denken, dass sich diese auch mit dem Alter ändern. Das ist etwas anderes, das wir erforschen", sagte sie.

Wie sich Alter beispielsweise auf die Arten von T-Zellen auswirkt, die in Tumoren der Lunge oder des Magens gefunden werden, kann völlig unterschiedlich sein, fügte sie hinzu.

Bedenken hinsichtlich Autoimmunreaktionen

Eine entscheidende Rolle von regulatorischen T-Zellen ist die Unterdrückung der Aktivität von zytotoxischen T-Zellen, die zufällig das Gewebe der Heilung angreifen. Einige Wissenschaftler befürchten, dass Therapien, die regulatorische T-Zellen eliminieren, diesen "selbstreaktiven" zytotoxischen T-Zellen erlauben, auf gesundes Gewebe zu schießen, was zu Autoimmunkrankheiten führen kann .

Bisher wurden solche Auswirkungen jedoch nicht beobachtet. In einer Handvoll kleiner klinischer Studien verursachten regulatorische T-Zell-Depletionsmedikamente keine Autoimmunreaktionen. Ein solches Medikament – bekannt als Daclizumab (Zinbryta) – wurde jedoch kürzlich wegen Bedenken hinsichtlich der Gehirntoxizität zurückgezogen.

Mehrere laufende Studien bewerten die Wirksamkeit anderer T-Zell-Depletionsmedikamente in Kombination mit Immuntherapien, so Dr. Sharon. Zum Beispiel testen Forscher einer durch NCI finanzierten klinischen Phase-2-Studie Varlilumab , ein Medikament, das regulatorische T-Zellen verbraucht, wenn es in Kombination mit dem Immun-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab (Opdivo) verwendet wird .

Eine weitere Studie , die ebenfalls vom NCI gesponsert wird, untersucht das regulatorische T-Zell- depletierende Medikament Mogamulizumab in Kombination mit Pembrolizumab zur Behandlung von Patienten mit diffusem B-Zell-Lymphom . Die Ermittler beider Studien planen die Rolle von regulatorischen T – Zellen in Ansprechen auf die Behandlung zu untersuchen durch Tumor untersuchen Biopsieprobe von Teilnehmern.

Quelle: National Cancer Institute

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