Wie bildet sich Eierstockkrebs? Eine neue Studie weist auf MicroRNA

hin

Obwohl Eierstockkrebs die fünfthäufigste Todesursache durch Krebs bei Frauen ist, haben Wissenschaftler keinen guten Überblick über seine Entstehung. Jetzt legt eine neue Studie nahe, dass eine microRNA – ein Molekül, das von Zellen zum Ein- und Ausschalten von Genen hergestellt wird – dazu beitragen kann, eine Art von Eierstockkrebs zu starten, die als hochgradiger seröser Eierstockkrebs bezeichnet wird.

Zellen mit hohen Mengen an microRNA, genannt miR-181a, wurden über den Rand geschoben, um Eierstockkrebs zu werden , fanden Wissenschaftler, die die Studie leiteten, heraus. Dies geschah, indem zwei wichtige Gene ausgeschaltet wurden, wie sie zeigten. Diese und andere Ergebnisse der NCI-finanzierten Studie wurden am 26. Juni in Nature Communications veröffentlicht .

Die Forscher "machten mit miR-181a einige wirklich interessante Entdeckungen in Bezug auf die Initiationsschritte von Eierstockkrebs", sagte Dr. Christina Annunziata vom NCI Center for Cancer Research . Dr. Annunziata, eine Ermittlerin in der Abteilung für maligne Erkrankungen von Frauen, war nicht an der Studie beteiligt.

"Eines der charakteristischen Merkmale von Ovarialtumoren ist ein hohes Maß an genomischer Instabilität ", sagte die leitende Forscherin der Studie, Analisa DiFeo, Ph.D., von der University of Michigan. Das bedeutet, dass Chromosomen zerstört, kopiert oder mit anderen Chromosomen zusammengenäht werden, erklärte sie.

Es war jedoch nicht klar, wie Eierstockkrebszellen mit so viel DNA-Schaden überleben konnten. Eine wichtige Erkenntnis der neuen Studie, sagte Dr. Annunziata, ist, dass miR-181a Zellen hilft, mit instabilen Genomen zu überleben.

Die Anfänge des Eierstockkrebses

Das Team von Dr. DiFeo hat nach einer Substanz gesucht, die von Eierstockkrebszellen im Frühstadium hergestellt wird und die dazu beitragen könnte, die Krankheit früher zu erkennen, wenn sie leichter zu behandeln ist. Um eine solche Substanz ( Biomarker genannt ) zu finden, mussten sie zunächst besser verstehen, wie die Krankheit beginnt.

Der gegenwärtige Gedanke ist, dass Eierstockkrebs in Eileiterzellen beginnt , die einige Genmutationen aufweisen . Diese abnormen Zellen verwandeln sich schließlich in einer Vorstufe von Krebs oder Präkanzerose . Jahre später wird der Krebsvorstufen zu einem ausgewachsenen Eierstockkrebs.

Wissenschaftler wissen jedoch nicht, was den Übergang von mutierten Eileiterzellen zu Krebsvorstufen zu Eierstockkrebs antreibt. Es gibt Hinweise darauf, dass die Instabilität des Genoms den Übergang antreibt, erklärte Dr. DiFeo. Sie und ihr Team fragten sich, ob eine microRNA die Ursache für die Instabilität des Genoms sein könnte.

MicroRNAs lehnen Gene ab, indem sie auf Messenger-RNA – den Mittelsmann zwischen Genen und Proteinen – greifen und die Proteinproduktion stoppen. Dabei helfen microRNAs bei der Feinabstimmung der Aktivität von Genen. Tatsächlich kann eine einzelne microRNA tausend verschiedene Gene regulieren.

Mehrere microRNAs wurden mit der Entwicklung, dem Wachstum und der Ausbreitung verschiedener Krebsarten in Verbindung gebracht . Zum Beispiel stellte das Team von Dr. DiFeo im Jahr 2014 fest, dass Frauen mit Eierstockkrebs, deren Tumoren einen niedrigen miR-181a-Spiegel aufwiesen, mehr als 4 Jahre länger lebten, ohne dass ihr Krebs zurückkam, als Frauen, deren Tumoren einen hohen Gehalt an microRNA aufwiesen .

In der neuen Studie sah das Team einen ähnlichen Trend: Bei 10.000 Patienten mit 38 verschiedenen Krebsarten lebten diejenigen mit Tumoren mit niedrigem miR-181a-Spiegel mehrere Jahre länger.

MicroRNA: "Klein aber fein"

Aufgrund ihrer früheren Arbeit mit miR-181a beschlossen die Forscher, dort zu beginnen. Zuerst nahmen sie menschliche Eileiterzellen mit bestimmten Mutationen (solche, die in Zellen gefunden werden, die sich in Eierstockkrebs verwandeln) und konstruierten sie so, dass sie hohe Spiegel an miR-181a aufwiesen.

Diese Zellen wuchsen übereinander, bildeten tumorähnliche Strukturen und wiesen eine Genominstabilität auf – alles typische Merkmale von Eierstockkrebs.

Zellen, die eine nicht funktionierende microRNA trugen, bildeten bei Mäusen keine Tumore. Aber Zellen mit überschüssigem miR-181a bildeten Tumore, die wie menschlicher Eierstockkrebs wirkten. Die Tumoren breiten sich beispielsweise auf den Darm der Mäuse aus.

Es ist selten, „eine normale Zelle mit nur der Expression einer microRNA in eine Krebszelle umzuwandeln. Normalerweise benötigen Sie mehrere [genetische Veränderungen] für die Transformation “, erklärte Dr. DiFeo. Das zeigt, dass microRNAs „klein, aber mächtig“ sind, fügte sie hinzu.

miR-181a senkt zwei Schlüsselproteine

Wie bringt ein kleines Stück RNA die Zellen auf die dunkle Seite? Die Antwort war die Auswirkung von miR-181a auf die Proteinproduktion.

Die Spiegel von mehr als 400 Proteinen unterschieden sich zwischen Zellen mit der nicht funktionierenden microRNA und Zellen mit überschüssigem miR-181a, fanden die Forscher. Insbesondere ein Protein namens RB1 erregte ihre Aufmerksamkeit, weil es die Zellteilung steuert und die Zellen vor Genominstabilität schützt. Es wird angenommen, dass niedrige RB1-Spiegel das Wachstum von Eierstöcken und anderen Krebsarten fördern.

Zusätzliche Experimente bestätigten, dass überschüssiges miR-181a die RB1-Spiegel in den Eileiterzellen senkte. Infolgedessen hatten die Zellen instabile Genome, wuchsen außer Kontrolle und bildeten Tumore.

Es blieb jedoch eine andere Frage offen: Wie überleben Zellen mit überschüssigem miR-181a mit solch instabilen Genomen? Zellen zerstören sich normalerweise selbst, wenn ihre DNA irreparabel beschädigt ist.

Die Antwort, so erfuhren die Forscher, ist die Wirkung von miR-181a auf ein anderes Protein, das als STING bekannt ist. STINGs Aufgabe ist es, den Selbstzerstörungsknopf zu drücken, wenn gebrochene DNA herumschwebt. Aber weil überschüssiges miR-181a die STING-Spiegel in Eileiterzellen senkte, vermieden die Zellen dieses Schicksal.

"Die microRNA ermöglicht es den Zellen, am Leben zu bleiben", sagte Dr. Annunziata.

Potenzial zur Früherkennung

Angesichts der Rolle von miR-181a in den frühen Stadien des Eierstockkrebses ist es möglich, dass das Molekül Ärzten hilft, die Krankheit frühzeitig zu erkennen, sagte Dr. DiFeo.

Wenn Eierstockkrebs in einem frühen Stadium erkannt wird, kann er geheilt werden, sagte Dr. Annunziata. „Aber wenn es fortgeschritten ist , ist es sehr schwer zu heilen. Weniger als die Hälfte der Menschen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs lebt länger als 5 Jahre “, sagte sie.

Eierstockkrebs im Frühstadium verursacht vage Symptome wie Blähungen und schnelles Sättigungsgefühl, die leicht zu etwas weniger Schwerem führen können. Darüber hinaus ist es schwierig, Ovarialtumoren mit Ultraschall zu finden . Und bestehende Blutuntersuchungen (wie bei CA-125 ) können Eierstockkrebs nicht leicht von einer nicht bedrohlichen Eierstockmasse unterscheiden. Aus diesen Gründen werden die meisten Frauen mit Eierstockkrebs diagnostiziert, wenn die Krankheit fortgeschritten ist.

"Es wäre fantastisch, einen Biomarker-Bluttest zu haben, der besagt, dass Sie Eierstockkrebs haben oder nicht", sagte Dr. Annunziata. Um festzustellen, ob miR-181a in die Rechnung passt, müssten jedoch viele tausend Patienten eingehend untersucht werden, fügte sie hinzu.

Dr. DiFeo und ihr Team unternehmen die nächsten Schritte, um dorthin zu gelangen. Zum Beispiel prüfen sie, ob miR-181a im Blut von Frauen mit Eierstockkrebs im Frühstadium gefunden werden kann.

Quelle: National Cancer Institute