NExT: Versprechen vielversprechender Krebstherapien vom Labor in die klinischen Studien

Die NExT-Pipeline besteht aus drei verschiedenen Phasen, und Projekte können in einer beliebigen Phase eingegeben werden.

Bildnachweis: National Cancer Institute

James Doroshow, MD, ist Direktor der NCI-Abteilung für Krebsbehandlung und -diagnose, und Barbara Mroczkowski, Ph.D., ist die Direktorin des NCI-Programms für experimentelle Therapeutika (NExT).

An der Schnittstelle von Bund und Privatsektor befindet sich ein einzigartiges Programm namens NCI Experimental Therapeutics (NExT) .

Obwohl NCI das Programm betreibt, läuft es sehr ähnlich wie ein kleines Pharma- oder Biotechnologieunternehmen, das mit externen Prüfern und hochrangigen wissenschaftlichen Experten zusammenarbeitet, um vielversprechende oder neuartige Therapien von den frühesten Forschungsstadien bis hin zu klinischen Studien am Menschen voranzutreiben.

Anfang dieser Woche, in der Tat waren wir Zeichen der Verheißung zu sehen von einer NExT entwickelten Therapie ermutigt, wenn Forscher von der Duke University der Ergebnissen der ersten Studie am Menschen ihrer gemeldeten Krebs-Tötung oder onkolytischen Virustherapie bei Patienten mit Gehirn Krebsglioblastom .

Die gentechnisch veränderte Poliovirus-Therapie mit dem Namen PVSRIPO ist eine bemerkenswerte Technik: ein inaktiviertes Poliovirus, das auf Zellen abzielt, die ein Protein namens CD155 enthalten, das bei vielen verschiedenen Krebsarten einschließlich Glioblastom überexprimiert wird.

Die Ergebnisse der Phase-1-Studie, die am 26. Juni auf der Internationalen Konferenz für Gehirntumorforschung und -therapie vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, sind vorläufig, deuten aber auch auf einen möglicherweise wichtigen Fortschritt hin.

In die Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem Glioblastom aufgenommen, deren Krebs nach zahlreichen früheren Behandlungen fortgeschritten war. Obwohl Phase – 1 – Studien in erster Linie beurteilen sollen , ob eine Therapie sicher genug, um in größere Studien am Menschen zu bewegen, führen die Ermittler der Studie, Matthias Gromeier, MD, und berichteten seine Kollegen , dass die 2- und 3-Jahres – Überlebensraten unter den in dem Die Studie war wesentlich höher als bei Patienten mit dieser sehr tödlichen Krebserkrankung.

Es muss noch viel mehr getan werden, um festzustellen, ob die Therapie wirklich sicher und effektiv ist. Die Veröffentlichung dieser Ergebnisse ist jedoch ein ideales Beispiel dafür, wozu das NExT-Programm entwickelt wurde.

Bereitstellung von Technologie und Know-how für die Wirkstoffentwicklung

NExT konzentriert sich in erster Linie auf Therapien, die das Potenzial haben, einen wichtigen Fortschritt zu erzielen oder ein kritisches Bedürfnis zu erfüllen, die jedoch zunächst nicht privatwirtschaftliche Investitionen anziehen, da sie ein zu hohes Risiko darstellen oder möglicherweise nur für eine kleine Patientengruppe von Vorteil sind.

Und die Poliovirus-Therapie ist ein gutes Beispiel.

Über ein Jahrzehnt lang arbeitete NCI mit dem Duke-Team zusammen, um ein Virus mit der Tendenz, Krebszellen abzutöten, in eine klinische Therapie umzuwandeln. Diese mühsame Arbeit verbesserte die Wirksamkeit des Virus bei der Ausrottung von Tumorzellen und stellte gleichzeitig sicher, dass es nicht zu einem krankheitsverursachenden Infektionserreger mutierte. Diese Bemühungen umfassten umfangreiche Labortests und Fertigungsarbeiten vieler Forscher, einschließlich der Entwicklung eines Sequenzierungstests der nächsten Generation, um sicherzustellen, dass das entwickelte Virus von Charge zu Charge genetisch stabil war.

Die Entwicklung und Herstellung dieses onkolytischen Virus erforderte eine schwierige, komplizierte Wissenschaft, die auf Technologie und Fachwissen angewiesen ist, die in den meisten Institutionen, selbst in großen akademischen Zentren, nicht zur Verfügung steht. Dabei handelte es sich um eine Therapieform, die der private Sektor zu der Zeit, als PVSRIPO in das Programm aufgenommen wurde, als hohes Risiko einschätzte und nicht weiter verfolgen wollte. [ Ein onkolytisches Virus ist jetzt für die Behandlung von Krebs , Melanomen und anderen zugelassenen Studien zugelassen.]

Aufregend wird diese Therapie in Kürze in Studien mit anderen Krebsarten getestet, darunter Hirntumore im Kindesalter, Brustkrebs und Melanome.

Ein sich entwickelndes Programm

Dieses onkolytische Virus ist nur ein Beispiel für NExT in Aktion. Es gibt andere, und ihr schneller Aufstieg durch die NExT-Entwicklungspipeline spiegelt die Entwicklung und Reifung dieses Programms wider.

Obwohl NExT zum Beispiel immer auf modernste Wissenschaft und das Fachwissen führender Forscher und Kliniker gesetzt hat, hat NExT im letzten Jahrzehnt die Entwicklung von Medikamenten ähnlich wie Biotechnologie- oder Pharmaunternehmen angegangen.

Dazu gehört beispielsweise die Bildung multidisziplinärer Teams, um die kritischen Faktoren zu berücksichtigen, die zur Weiterentwicklung einer Therapie erforderlich sind. Mitglieder dieser Teams sind Wissenschaftler von außerhalb des NCI, die über das spezifische Know-how verfügen, das für die Weiterentwicklung von Medikamenten während des Entwicklungsprozesses erforderlich ist, von der Optimierung der chemischen Struktur eines niedermolekularen Arzneimittels bis hin zum besten Test bestimmter Therapien in Zelllinien und präklinischen Tiermodellen .

Es bedeutet auch, ein Gefühl der Dringlichkeit anzunehmen, indem aggressive Zeitvorgaben festgelegt werden, damit die Agenten in der NExT-Pipeline diesen präklinischen Prozess so schnell wie möglich durchlaufen können.

Zum Beispiel entdeckten Forscher der Vanderbilt University zunächst ein niedermolekulares Medikament, das auf das Protein MCL-1 abzielt, eines der am häufigsten überexprimierten Proteine bei menschlichem Krebs. MCL-1 wurde auch in einer Reihe von Studien an die Resistenz der Behandlung geknüpft, was es zu einem äußerst attraktiven Ziel für eine Krebstherapie macht.

Stephen Fesik, Ph.D., und seine Kollegen bei Vanderbilt haben sich 2013 zunächst für das NExT-Programm beworben, um ihren MCL-1-Inhibitor weiterzuentwickeln. Nach seiner Akzeptanz durchlief das Präparat zahlreiche Studien, einschließlich komplexer Analysen, um seine Struktur zu verstehen und zu optimieren, sodass es wirksamer an sein Ziel auf Krebszellen bindet und somit das Risiko von Nebenwirkungen verringert.

Diese Anstrengungen haben sich bereits im Frühjahr ausgezahlt, als dieser Wirkstoff an das Pharmaunternehmen Boehringer Ingelheim lizenziert wurde, von dem erwartet wird, dass es in klinischen Studien am Menschen getestet wird.

Eine andere Verbindung, die kürzlich NExT absolvierte, blockiert die Aktivität mutierter Formen des Proteins IDH1, von denen angenommen wird, dass sie wichtige Treiber für Glioblastome sind.

Der 2011 erstmals in das NExT-Programm aufgenommene Wirkstoff wurde ausgiebig im Labor getestet, um sicherzustellen, dass er die Aktivität von IDH1 in Krebszellen wirksam blockiert, seine Fähigkeit, Tumore mit IDH1-Mutationen zu verkleinern, und mögliche Anzeichen von Potenzialen zu identifizieren Nebenwirkungen.

Wie der MCL-1-Inhibitor wurde dieses Medikament kürzlich an ein privatwirtschaftliches Unternehmen, in diesem Fall Fortress Biotech, lizenziert, von dem erwartet wird, dass es auch in Richtung klinischer Studien an Menschen fortschreitet.

Validierung des NExT-Ansatzes

Die schnelle Wende von einer ersten Verbindung bis zum Rand der Humanstudien, die sowohl mit den MCL-1- als auch mit den IDH1-Inhibitoren beobachtet wurde, ist vergleichbar mit dem, was typischerweise im privaten Sektor erreicht wird.

Da mindestens ein weiterer Wirkstoff in der NExT-Pipeline für die Zulassung bereit ist, glauben wir, dass dies eine Validierung des Programms und seines Ansatzes ist, um die Entwicklung vielversprechender neuer Krebstherapien voranzutreiben.

Wir ermutigen alle Ermittler – in der akademischen Welt oder im gemeinnützigen oder privaten Sektor – mit einem vielversprechenden Vorsprung in einer potenziell auf den Spielenden ändernden Therapie, um sich für das NExT-Programm einzusetzen. Wir glauben, dass wir ein bewährtes Modell haben, das mit der Zeit immer besser wird.

Und ob Sie Krebsforscher sind oder von Krebs betroffen sind, das ist definitiv eine gute Nachricht.

Quelle: National Cancer Institute

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