Gilteritinib verbessert das Überleben bei AML mit FLT3-Mutationen

Die Pathologie geht von einem Patienten mit akuter myeloischer Leukämie aus, der einen Rückfall erlitten hat (links) und nach einer Remission (rechts).

Die Pathologie stammt von einem Patienten mit AML mit einer FLT3- Mutation, die einen Rückfall erlitten hat (a) und nach Remission (b).

Bildnachweis: Case Rep Hematol. 2016; 2016: 1259759. doi: 10.1155 / 2016/1259759. (CC BY 4.0)

Die Behandlung mit dem zielgerichteten Medikament Gilteritinib (Xospata) kann das Überleben im Vergleich zur Chemotherapie bei einigen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) verbessern, wie neue Ergebnisse einer großen klinischen Studie belegen.

Alle an der Studie teilnehmenden Teilnehmer hatten AML mit spezifischen Mutationen im FLT3- Gen, die nach vorheriger Behandlung zurückgekehrt waren (Rückfall) oder nicht auf die Behandlung angesprochen hatten ( refraktäre Krankheit ). Die Behandlung mit Gilteritinib erhöhte das mediane Gesamtüberleben im Vergleich zur Standardchemotherapie um fast 4 Monate . Die Teilnehmer, die Gilteritinib erhielten, hatten auch eine höhere Rate an vollständiger Remission und weniger schwerwiegende Nebenwirkungen als diejenigen, die eine Chemotherapie erhielten.

Die Ergebnisse wurden am 31. Oktober im New England Journal of Medicine veröffentlicht .

Im November 2018 genehmigte die Food and Drug Association (FDA) Gilteritinib zur Behandlung von Erwachsenen mit FLT3- mutierter rezidivierter oder refraktärer AML, basierend auf Zwischenergebnissen der Rücklaufquote dieser Studie. Zu diesem Zeitpunkt genehmigte die FDA auch einen begleitenden diagnostischen Test zum Nachweis von FLT3- aktivierenden Mutationen.

Die neuen Studienergebnisse "zeigen auf überzeugende Weise, dass dies der richtige Weg ist, und dass wir Patienten mit dieser Art von AML behandeln sollten", sagte der Studienleiter Alexander Perl vom Abramson Cancer Center der University of Pennsylvania .

"Rezidivierte / refraktäre AML ist eine wirklich schreckliche Krankheit, und dies ist ein eindeutiger Befund für ein verbessertes Überleben bei Patienten, die mit einer gezielten Therapie im Vergleich zu einer konventionellen Chemotherapie behandelt wurden", sagte Dr. Christopher Hourigan, D.Phil. , Chef des Labors für myeloische Erkrankungen am National Heart, Lung and Blood Institute. "Es ist ein klarer, inkrementeller Fortschritt im Pflegestandard ."

Das Zielen auf FLT3 verbessert das Überleben

Menschen, die an AML mit bestimmten FLT3- Mutationen leiden , leiden häufig unter aggressiven Erkrankungen und einem schlechten Gesamtüberleben, erklärte Dr. Perl.

Diese Mutationen im FLT3- Gen bewirken, dass das FLT3-Protein immer in Leukämiezellen aktiv ist, was deren Proliferation und Überleben ankurbeln kann. Aus diesem Grund haben Forscher FLT3 als ein gutes Ziel für die Krebsbehandlung angesehen.

Gilteritinib, eine gezielte Krebstherapie namens Tyrosinkinaseinhibitor , tötet Leukämiezellen ab, indem es an das mutierte FLT3-Protein bindet und dessen Aktivität blockiert.

Andere FLT3-Inhibitoren werden derzeit getestet oder sind für die Behandlung von AML zugelassen. 2017 hat die FDA Midostaurin (Rydapt) für Erwachsene zugelassen, die eine Chemotherapie für neu diagnostizierte AML mit FLT3- Mutationen erhalten.

Bei rezidivierter und refraktärer AML war „Gilteritinib in Bezug auf die Ansprechrate als Einzelwirkstoff, die Verträglichkeit, die Reaktionsdauer und die Fähigkeit, einige der üblichen Resistenzmechanismen gegen FLT3 zu umgehen, in der Klinik am erfolgreichsten Inhibitoren “, sagte Dr. Perl.

Die 371 Teilnehmer der Studie, ADMIRAL genannt, erhielten nach dem Zufallsprinzip Gilteritinib oder eine Standardchemotherapie.

Patienten, die Gilteritinib erhielten, lebten nicht nur länger als Patienten, die eine Chemotherapie erhielten (durchschnittliches Gesamtüberleben von 9,3 Monaten gegenüber 5,6 Monaten), sondern erzielten auch mit größerer Wahrscheinlichkeit eine vollständige Remission bei vollständiger oder teilweiser Rückkehr der weißen Blutkörperchen zu normalen Werten (34% der Patienten, die Gilteritinib erhielten, gegenüber 15% der Patienten, die eine Chemotherapie erhielten).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Patienten in der Gilteritinib-Gruppe waren Fieber mit einer Verringerung bestimmter weißer Blutkörperchen, Anämie und niedriger Thrombozytenzahl. Ungefähr 11% der Patienten, die Gilteritinib einnahmen, setzten die Einnahme wegen Nebenwirkungen ab.

Gilteritinib wird laut Dr. Perl auch in Pillenform verabreicht, was die Einnahme einfacher und bequemer macht als eine Chemotherapie.

Weitere Studien erforderlich, um weitere Fortschritte zu erzielen

Die Studienergebnisse sind "nicht das letzte Wort darüber, wie rezidivierte oder refraktäre AML zu behandeln ist", sagte Dr. Perl. Trotz der Verbesserung des Überlebens, betonte er, sei das Langzeitüberleben in dieser Studie in beiden Behandlungsgruppen immer noch niedrig.

"Wir machen sicherlich Fortschritte, aber wir haben wirklich einen langen Weg vor uns, um die Ergebnisse für Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mit FLT3- Mutationen zu verbessern", sagte er.

Laufende Studien geben Gilteritinib früher im Krankheitsverlauf und in Kombination mit anderen Therapien und untersuchen, warum einige Patienten mit FLT3- Mutationen entweder nicht ansprechen oder eine Resistenz gegen Gilteritinib entwickeln.

Darüber hinaus vergleichen klinische Studien Gilteritinib mit anderen FLT3-Inhibitoren. In einer klinischen Studie erhalten beispielsweise Patienten mit unbehandelter FLT3- mutierter AML entweder Gilteritinib oder Midostaurin in Kombination mit einer Chemotherapie .

Die Forscher testen Gilteritinib auch als Erhaltungstherapie für Patienten mit FLT3- mutierter AML, die sich nach einer anfänglichen Behandlung mit Chemotherapie oder nach einer Stammzelltransplantation in Remission befinden.

"Gilteritinib ist ein gutes Rückgrat, auf dem man aufbauen kann", sagte Dr. Perl, "aber allein ist es nicht die endgültige Antwort."

Dr. Hourigan stimmte zu. Er wies auch auf das schlechte langfristige Überleben der Patienten in der Studie hin und betonte, dass weitere Fortschritte erzielt werden müssten.

"Wir müssen klug darüber sein, wie wir Gilteritinib mit anderen molekular zielgerichteten Arzneimitteln kombinieren, wie wir dies mit Chemotherapie und Transplantation planen und wie wir auf diesen Erkenntnissen weiter aufbauen", sagte er. „Es ist großartig, dass Gilteritinib das Überleben von Patienten im Vergleich zur konventionellen Therapie verbessern kann – das ist die Hoffnung der Präzisionsmedizin. Wir möchten, dass dieses Überleben viel länger ist. “

Quelle: National Cancer Institute

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