Kinder mit akuter lymphatischer Leukämie können die Strahlenbelastung des Gehirns überspringen.

Bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) ist laut einer neuen Studie wahrscheinlich keine Strahlentherapie erforderlich, um zu verhindern, dass der Krebs ins Gehirn zurückkehrt. Bei Kindern mit dem höchsten Krebsrisiko kann die Bestrahlung sogar weggelassen werden, wie die Studie gezeigt hat.

Während des 10-jährigen Verlaufs der klinischen Studie hatten nur 8 der 598 untersuchten Kinder einen Rückfall, der ihr zentrales Nervensystem ( ZNS ) betraf . Sechs der acht Kinder wurden erfolgreich mit zusätzlichen Therapien behandelt und waren zum Zeitpunkt der Veröffentlichung der Studie noch am Leben.

"Angesichts der langfristigen Risiken einer ZNS-Strahlentherapie, insbesondere bei jüngeren Kindern, ist diese [Studie] wirklich wichtig", sagte Nirali Shah, MD, von NCI's Pediatric Oncology Branch , der nicht an der Studie beteiligt war.

"Wir sind am Ende einer Ära", sagte Dr. Ching-Hon Pui vom St. Jude Children's Research Hospital, der die Studie leitete. Mit modernen Chemotherapien sollte „kein Kind mit ALLEN wirklich eine prophylaktische Bestrahlung erhalten “.

Die Ergebnisse der St. Jude Total Therapy Study 16 wurden am 28. Oktober im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht .

Frühere Sicherheitsangaben

Das Überleben von Kindern, bei denen ALL diagnostiziert wurde – die häufigste Art der pädiatrischen Leukämie – hat sich in den letzten Jahrzehnten erheblich verbessert. Vor den 1960er Jahren lebten nur etwa 10% der Kinder mit ALL 5 Jahre nach der Diagnose ohne Anzeichen von Krebs. Heute liegt diese Zahl über 90%.

Die laufende Forschung konzentriert sich nun nicht nur auf die weitere Verbesserung der Überlebensrate, sondern auch auf die Verringerung der langfristigen, oft lebenslangen Nebenwirkungen der Behandlung von Überlebenden.

Einige Kinder mit ALLEN haben Krankheitsmerkmale, die sie einem hohen Risiko aussetzen, dass ihr Krebs wieder im Gehirn auftritt. In der Vergangenheit haben diese Kinder nach Abschluss der Anfangsphase der Chemotherapie zur Auslösung der Krebsremission auch eine Strahlentherapie des Gehirns erhalten. Diese Behandlung kann jedoch verheerende Nebenwirkungen hervorrufen.

"Einige [dieser Nebenwirkungen] sind dauerhaft", sagte Dr. Pui. „Diese Kinder haben ein lebenslanges Risiko, eine [zweite] Malignität im Strahlenfeld, hauptsächlich im Gehirn, zu entwickeln. Sie haben lebenslange Probleme mit Denken, Gedächtnis und anderen neurokognitiven Funktionen sowie ein Demenzrisiko. Sie können auch endokrine Störungen entwickeln . Im Durchschnitt können sie 10 oder 15 Jahre ihres Lebens verlieren “, erklärte er als Ergebnis der Strahlentherapie.

In einer früheren klinischen Studie (St. Jude Total Therapy Study 15), die von 2000 bis 2007 durchgeführt wurde, untersuchten Dr. Pui und seine Kollegen, ob die prophylaktische kraniale Strahlentherapie bei allen Kindern mit neu diagnostizierten ALL, auch bei Risikopatienten, weggelassen werden könnte Rückfall.

Sie stellten fest, dass weniger als 4% der Kinder einen Rückfall hatten, der das ZNS betraf , wenn sie die Strahlentherapie ausließen, aber eine intensivierte Chemotherapie verwendeten. Insgesamt lebten mehr als 90% der Kinder in Studie 15 5 Jahre nach der Behandlung ohne Rückfall. Bei Kindern, die aufgrund ihres Risikos für einen ZNS-Rückfall normalerweise eine prophylaktische Schädelbestrahlung erhalten hätten, war die Rückfallrate niedriger als in einer früheren Studie bei Kindern, die eine Bestrahlung erhalten hatten.

Seit der Veröffentlichung dieser Studie im Jahr 2009 haben vier weitere klinische Studien auch die prophylaktische Schädelbestrahlung bei ähnlichen Kindern "mit hervorragenden Ergebnissen" ausgelassen, sagte Dr. Pui. "Aber einige [Ärzte] waren immer noch skeptisch", die Strahlenbelastung bei allen Kindern mit ALLEN auszulassen.

Weitere Intensivierung der Chemotherapie

In der Totaltherapie-Studie 16 testeten die Forscher neben dem Weglassen der Schädelstrahlung eine zusätzliche Intensivierung der Chemotherapie. Zwischen 2007 und 2017 nahmen 598 Kinder mit neu diagnostizierten ALL an der Studie teil.

Von diesen wurden 414 nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Dosen eines Chemotherapeutikums namens PEG-Asparaginase zugeteilt : der konventionellen Dosis oder einer Dosis, die über dem Normalwert liegt. Dieses Medikament verbraucht eine Aminosäure , mit der Tumorzellen überleben und wachsen können. Einige Kinder mit einem hohen Risiko für einen Rückfall der Leukämie erhielten auch höhere Dosen anderer Chemotherapeutika.

Bei 359 Kindern mit erhöhtem Risiko für einen Rückfall, insbesondere im ZNS, fügten die Forscher zu Beginn der Behandlung zwei Dosen von drei anderen Arzneimitteln hinzu, die direkt (intrathekal) in das Rückenmark verabreicht wurden.

Der vollständige Verlauf der Chemotherapie dauerte etwas mehr als 2 Jahre, es sei denn, die Leukämie eines Kindes trat während der Behandlung wieder auf oder sprach nicht auf die Behandlung an. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung der Studie lebten 92% der Teilnehmer 10 Jahre nach der Diagnose ohne Anzeichen von Leukämie.

Eine Erhöhung der PEG-Asparaginase-Dosis verbesserte die Ergebnisse für die Kinder in der Studie nicht. Das Risiko eines Rückfalls im gesamten Körper und speziell im ZNS war in beiden Dosisgruppen gleich. Die Erhöhung der PEG-Asparaginase und anderer herkömmlicher Chemotherapeutika machte die Behandlung ebenfalls weniger sicher. Insgesamt starben 3% der Kinder in Studie 16 während der Behandlung, verglichen mit etwa 1,5% in Studie 15.

Im Gegensatz dazu verringerten die zusätzlichen zwei Dosen der intrathekalen Chemotherapie das Risiko eines ZNS-Rückfalls, erhöhten jedoch die Nebenwirkungen nicht wesentlich. Nur 1,5% der Kinder mit einem erhöhten Risiko für einen ZNS-Rückfall hatten ein Rezidiv, an dem das ZNS beteiligt war, verglichen mit 4,0% in Studie 15.

Diese ZNS-Rückfälle könnten, erklärte Dr. Pui, erfolgreich mit Zweitlinientherapien , einschließlich der CAR-T-Zelltherapie, behandelt werden .

Insgesamt starben von fast 1.100 in Studie 15 und 16 behandelten Kindern, von denen keines bestrahlt wurde, nur ein Kind mit B-Zell-ALL und ein Kind mit T-Zell-ALL an den Folgen eines ZNS-Rückfalls, erklärte Dr. Pui.

Das Ende zweier Epochen

Die Total Therapy Study 16 bestätigt nicht nur die Sicherheit, bei Kindern mit neu diagnostiziertem ALL auf eine ZNS-Bestrahlung zu verzichten, sondern markiert auch das Ende einer Ära der Intensivierung der Chemotherapie, erklärte Dr. Pui. Es ist unwahrscheinlich, dass mit älteren Medikamenten mehr getan werden kann, um die Verbesserung des Überlebens mit den Nebenwirkungen der Behandlung in Einklang zu bringen. "Wir haben die [Intensivierung] bis an die Grenze", sagte er.

Dr. Shah stimmte zu. "Ich denke, wir müssen erkennen, dass es eine Untergruppe von Patienten geben wird, die aus biologischen Gründen an einer Erkrankung mit höherem Risiko leiden, die von Natur aus resistent gegen Chemotherapie ist", sagte sie. "Es wird also nicht die richtige Strategie sein, die Intensität der Chemotherapie immer weiter zu erhöhen."

Zukünftig müssen klinische Studien bei Kindern mit ALL sich darauf konzentrieren, zu lernen, wie man gezielte Therapien und Immuntherapien am besten einsetzt, sagte Dr. Pui. Einige dieser Arten von Arzneimitteln wurden bereits für Kinder mit ALL zugelassen, einschließlich der 2017 erteilten Zulassungen für Blinatumomab (Blincyto) , eine Art monoklonaler Antikörper , und Tisagenlecleucel (Kymriah) , die Teil der ersten Generation von CAR-T-Zelltherapien sind.

„Jetzt müssen wir viel lernen. Wir müssen lernen, wie wir [zielgerichtete Medikamente und Immuntherapien] am besten kombinieren können, wie wir es mit der Chemotherapie getan haben “, sagte Dr. Pui. In Zukunft könnten solche Therapien der Erstbehandlung hinzugefügt werden, um Ärzten dabei zu helfen, den derzeit erforderlichen anstrengenden Verlauf der Chemotherapie zu verkürzen, erklärte er.

Um besser zu verstehen, bei welchen Kindern ein hohes Rezidivrisiko besteht, müssen Untersuchungen durchgeführt werden, damit sie die neueren Behandlungsstrategien früher im Verlauf ihrer Krankheit erhalten können, erklärte Dr. Shah. Ärzte verwenden nun regelmäßig zytogenetische Profile, die nach Unregelmäßigkeiten in den Chromosomen von Krebszellen suchen und dabei helfen können, Krankheiten mit hohem Risiko zu identifizieren, sagte sie.

Obwohl Kinder im Allgemeinen eine intensive Chemotherapie besser vertragen als Erwachsene, können sie für den Rest ihres Lebens Nebenwirkungen haben, fügte Dr. Shah hinzu. Dazu gehören Leberprobleme, Neuropathien (die zu Problemen beim Gehen und Laufen führen können) und Unfruchtbarkeit.

"Wir möchten, dass diese Kinder nicht nur überleben, sondern auch ein normales Leben führen", schloss Dr. Pui. In Zukunft müssen wir also auch die toxische Chemotherapie ersetzen.

Quelle: National Cancer Institute