Zusätzliche oder fehlende Chromosomen können Krebszellen helfen, die Behandlung zu überleben

Die meisten gesunden menschlichen Zellen haben 23 Chromosomenpaare, 1 bis 22, plus X und Y. Viele Krebszellen, wie diese Lungenkrebszelle, haben zusätzliche oder fehlende Chromosomen.

Kredit: OncoTargets und Therapie. Januar 2015. doi: 10.2147/OTT.S71242. CC BY-NC 3.0

Etwa 90 % der Tumoren haben Krebszellen mit zusätzlichen oder fehlenden Chromosomen – ein Phänomen, das als Aneuploidie bekannt ist. Trotz dieser Häufigkeit haben Wissenschaftler Schwierigkeiten zu verstehen, ob Aneuploidie für Krebszellen schädlich oder hilfreich ist. Eine neue vom NCI finanzierte Studie hat jedoch gezeigt, dass der Gewinn oder Verlust von Chromosomen Krebszellen tatsächlich zugute kommen kann, insbesondere wenn sie Krebsbehandlungen ausgesetzt sind.

„Es gab keine gute Erklärung dafür, warum Krebszellen eine so hohe Häufigkeit von Aneuploidien aufweisen“, sagte Devon Lukow, Doktorand am Cold Spring Harbor Laboratory in New York und leitender Forscher der Studie. Es gebe einige Theorien, darunter, dass Aneuploidie Tumoren helfen könnte, sich besser an Stressbedingungen anzupassen, fügte er hinzu.

Die neue Studie, die am 4. August in Developmental Cell veröffentlicht wurde , fand Beweise für diese Idee. In Laborexperimenten half Aneuploidie menschlichen Krebszellen, die Behandlung mit Krebsmedikamenten wie Chemotherapie und gezielter Therapie zu überleben. Darüber hinaus neigten die Zellen, die gediehen, dazu, das gleiche Muster von zusätzlichen oder fehlenden Chromosomen aufzuweisen.

Ein eigenes Forschungsteam in Europa fand ähnliche Ergebnisse, als es menschliche Krebszellen mit Aneuploidie untersuchte. Ihre Studie wurde auch am 4. August in Developmental Cell veröffentlicht .

„Dies könnte sich als ein häufiger Mechanismus der Arzneimittelresistenz herausstellen und uns helfen, Wege zu finden, dieser Resistenz entgegenzuwirken“, sagte Keren Witkin, Ph.D. von der NCI- Abteilung für Krebsbiologie , die nicht an der Studie beteiligt war.

Wenn Krebs einer Behandlung widersteht

Die meisten Zellen in unserem Körper haben 46 Chromosomen. Wenn eine Zelle zur Teilung bereit ist, erstellt sie eine Kopie jedes Chromosoms. Die Chromosomen werden dann gepaart und gleichmäßig zwischen den beiden resultierenden Zellen aufgeteilt.

Aber manchmal, wenn sich Zellen – insbesondere Krebszellen – teilen, trennen sich die Chromosomenpaare ungleichmäßig, sodass eine Zelle mehr Chromosomen hat als die andere. Die daraus resultierende Aneuploidie verwüstet die Zellen im Allgemeinen und verursacht weit verbreitete Probleme mit dem Stoffwechsel , der Proteinproduktion und dem Wachstum. Warum ist es bei Tumoren so häufig?

Lukow und seine Kollegen argumentierten, dass Krebszellen Aneuploidie verwenden könnten, um Behandlungen wie Chemotherapie zu umgehen. Obwohl Krebsbehandlungen wirksam sein können, hören die meisten irgendwann auf zu wirken, weil Krebszellen Wege finden, den Auswirkungen der Behandlung zu widerstehen. Krebszellen wenden eine Vielzahl von Taktiken an, um Krebsbehandlungen zu entgehen , und Wissenschaftler lernen immer noch, wie hinterhältig Krebs in dieser Hinsicht sein kann.

Um ihre Idee im Labor zu testen, setzten die Forscher menschliche Krebszellen einer Chemikalie aus, die Aneuploidie verursacht, indem sie die Chromosomentrennung während der Zellteilung unterbricht. Zum Vergleich ließ das Team einige Zellen unbehandelt, damit ihre Chromosomenzahl gleich blieb.

Ohne jegliche Krebsbehandlung wuchsen Melanomzellen, die behandelt wurden, um aneuploider zu werden, langsamer als diejenigen, die nicht behandelt wurden. Aber nach mehrtägiger Exposition gegenüber Vemurafenib (Zelboraf) , einer gezielten Therapie zur Behandlung von Melanomen, überlebten die Zellen mit mehr Aneuploidie und wuchsen schneller.

Melanomzellen mit Aneuploidie überlebten auch die Behandlung mit dem Chemotherapeutikum Paclitaxel . Und aneuploide Darmkrebszellen konnten sowohl der Behandlung mit Vemurafenib als auch mit Paclitaxel standhalten.

Ebenso berichtete das europäische Forschungsteam, dass mehrere verschiedene Arten menschlicher Krebszellen mit Aneuploidie einen Überlebensvorteil gegenüber Zellen ohne Aneuploidie hatten, wenn sie gezielten Therapien oder Chemotherapien ausgesetzt waren.

Kleine DNA- Veränderungen, die als Mutationen bezeichnet werden, sind oft der Grund für Arzneimittelresistenzen, erklärte Dr. Witkin. Als beide Forschungsgruppen jedoch die DNA verschiedener arzneimittelresistenter Krebszellen analysierten, konnten sie keine Mutationen finden, die für die Arzneimittelresistenz verantwortlich waren.

„Dies ist eine neue Art, darüber nachzudenken, wie Arzneimittelresistenz entsteht – nicht nur durch Mutieren von Genen, sondern durch Ändern der Anzahl der Kopien eines Gens“, sagte Dr. Witkin.

Um herauszufinden, ob Aneuploidie mit Therapieresistenz bei Krebspatienten in Verbindung steht, wandten sich Lukow und seine Kollegen an The Cancer Genome Atlas (TCGA) , einer Sammlung genetischer und klinischer Daten von mehr als 20.000 Krebspatienten.

In Übereinstimmung mit anderen Studienergebnissen stellten die Forscher fest, dass Menschen mit Krebszellen, die mehr Chromosomenveränderungen aufwiesen, nicht so lange lebten wie diejenigen, deren Krebszellen weniger Chromosomenveränderungen aufwiesen. Darüber hinaus war es bei Menschen mit mehr Chromosomenveränderungen in ihren Krebszellen wahrscheinlicher, dass ihr Krebs nach der Behandlung wiederkehrte.

Ein Muster der Aneuploidie entsteht

Als nächstes untersuchten Lukow und seine Kollegen das Muster der zusätzlichen und fehlenden Chromosomen in Krebszellen, die gegen eine medikamentöse Behandlung resistent geworden waren.

Vor der Behandlung mit Vemurafenib wiesen die aneuploiden Melanomzellen eine zufällige Auswahl an zusätzlichen oder fehlenden Chromosomen auf. Aber nach 3 Wochen Behandlung wiesen fast alle Zellen das gleiche Aneuploidie-Muster auf, nämlich zusätzliche Kopien der Chromosomen 11 und 18. Die Forscher sahen bei jeder Wiederholung des Experiments das gleiche Muster – zusätzliche Kopien der Chromosomen 11 und 18.

Melanomzellen, die eine Paclitaxel-Resistenz entwickelten, wiesen ebenfalls ein konsistentes Aneuploidie-Muster auf, neigten jedoch dazu, die Chromosomen 16, 19 und 20 zu verlieren. Und Dickdarmkrebszellen, die gegen Vemurafenib resistent waren, erhielten oft eine zusätzliche Kopie von Chromosom 7.

Diese Ergebnisse „legen nahe, dass die Aneuploidien, die Resistenzen auslösen können, sehr kontextabhängig sind“, was bedeutet, dass dies von der Art des Krebses und der medikamentösen Behandlung abhängt, der die Zellen ausgesetzt sind, sagte Lukow.

Die europäischen Forscher stellten auch konsistente Muster der Aneuploidie in Krebszellen fest, die gegen eine Behandlung resistent geworden waren. Sie fanden beispielsweise heraus, dass Lungenkrebszellen, die gegen das Chemotherapeutikum Topotecan resistent geworden waren, dazu neigten, die Chromosomen 5 und 18 zu verlieren und eine zusätzliche Kopie von Chromosom 22 zu erhalten.

Was passiert, ist eine Art Überleben des Stärkeren, erklärte Lukow. Während einer medikamentösen Behandlung überleben und wachsen Zellen mit Chromosomenveränderungen, die Resistenz verleihen, weiter. Auf der anderen Seite sterben Krebszellen mit anderen Chromosomenveränderungen, die keine Resistenz verleihen, schließlich ab.

Zusätzliche Kopien von Resistenzgenen

Der Befund, dass bestimmte Chromosomen beständig gewonnen oder verloren wurden, deutet darauf hin, dass "vielleicht etwas auf diesen Chromosomen ist, das den Widerstand antreibt", sagte Lukow.

Dr. Witkin stimmte dem zu und sagte: "Es ist nicht alles von Chromosom 11, es ist wahrscheinlich ein Gen dort, das verantwortlich ist, oder eine Kombination von zwei [Genen]." Aber ein einzelnes Chromosom kann Tausende von Genen enthalten, daher kann es schwierig sein, sie einzugrenzen.

Die europäischen Forscher glauben, die Nadel im Heuhaufen gefunden zu haben. Sie durchsuchten sorgfältig zusätzliche Kopien von Chromosom 6 nach Genen, die Lungenkrebszellen eine Resistenz gegen Topotecan verleihen könnten.

Unter den vielen Tausend Genen, die sie untersuchten, stach MAPK13 und MAPK14 heraus, weil sie zusammen ein Protein namens p38 produzieren. Und p38 ist dafür bekannt, den BCRP-Spiegel zu erhöhen, eine Proteinpumpe, die bestimmte toxische Medikamente – einschließlich Topotecan – aus den Zellen ausstößt.

Tatsächlich stellten die Forscher fest, dass Topotecan-resistente Lungenkrebszellen höhere BCRP-Spiegel aufwiesen als Lungenkrebszellen, die gegen das Medikament nicht resistent waren.

„Insgesamt haben beide Studien die lang gehegte, aber selten getestete Theorie bewiesen, dass eine erhöhte Aneuploidie in mehreren Zelllinien tatsächlich einen Vorteil gegenüber mehreren Krebsmedikamenten bietet“, schreiben Nadeem Shaikh und Sarah McClelland in einem begleitenden Kommentar in Entwicklungszelle .

Die Ergebnisse der Studien, Drs. Shaikh und McClelland fügten hinzu, dass sie „die kritische Notwendigkeit betonen, wirklich zu verstehen, wie [Chromosomeninstabilität] in Tumoren funktioniert“.

Quelle: National Cancer Institute

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