FDA-Zulassung des KRAS-Inhibitors Sotorasib zur Behandlung von Lungenkrebs als Meilenstein

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Mutierte KRAS-gesteuerte Lungenkrebszellen (lila) in einem genetisch veränderten Mausmodell für Lungenkrebs.

Bildnachweis: NCI/Universität Utah

Ärzte und Wissenschaftler wissen seit Jahrzehnten, dass schädliche Mutationen in einem Gen namens KRAS die Hauptursache für Krebs bei Hunderttausenden von Menschen sind. Aber es gab keine wirksamen Behandlungen, die den krebsfördernden Wirkungen mutierter KRAS-Proteine entgegenwirken – bis jetzt. Am 28. Mai erteilte die Food and Drug Administration (FDA) dem ersten KRAS-blockierenden Medikament namens Sotorasib (Lumakras) eine beschleunigte Zulassung .

Die Zulassung sei „wirklich spannend, keine Frage. Es ist ein großer Durchbruch auf dem gesamten Gebiet“, sagte Frank McCormick, Ph.D., wissenschaftlicher Berater für die RAS-Initiative des NCI . KRAS galt viele Jahre als „nicht bekämpfbares“ Ziel. Aber ein besseres Verständnis der Biologie des Proteins, gepaart mit neuen Technologien, hat das einst unmögliche Ziel eines KRAS-Inhibitors Wirklichkeit werden lassen .

Im Rahmen der neuen Zulassung kann Sotorasib zur Behandlung von Menschen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) verwendet werden, der sich in der Nähe ( lokal fortgeschritten ) oder an entfernten Stellen ( metastasiert ) im Körper ausgebreitet hat. Die Patienten müssen zuvor mindestens eine andere systemische Krebsbehandlung, wie z. B. eine Chemotherapie, erhalten haben und eine bestimmte KRAS- Mutation , bekannt als G12C, in ihren Tumoren aufweisen.

Die FDA hat auch zwei Tests genehmigt – Qiagen therascreen KRAS RGQ PCR Kit und Guardant360 CDx – die verwendet werden können, um die G12C-Mutation im Tumorgewebe bzw. im Blut einer Person zu überprüfen. Etwa 13% der Menschen mit NSCLC haben die G12C-Mutation.

Die neue Zulassung basiert auf ersten Ergebnissen einer Studie, an der 124 Personen mit KRAS G12C-mutiertem NSCLC teilnahmen, die zuvor andere Behandlungen erhalten hatten. In der klinischen Studie mit dem Namen CodeBreaK100 schrumpfte Sotorasib die Tumore von 36% der Teilnehmer . Und diese Tumorantworten für einen dauerte Median von 10 Monaten. Im Gegensatz dazu lassen Standardtherapien die Tumore bei weniger als 20 % der Menschen mit NSCLC, die nach einer vorherigen Behandlung wieder aufgetreten sind, schrumpfen, und diese Wirkungen sind in der Regel von kurzer Dauer.

„Ich habe viele Patienten mit KRAS G12C, die mehrere Therapielinien hatten und … jetzt haben wir eine neue Option für sie, die sie ausprobieren können. Das ist ziemlich aufregend“, sagte David Carbone, MD, Ph.D., ein Lungenkrebsspezialist am Comprehensive Cancer Center der Ohio State University.

Im Rahmen der beschleunigten Zulassung durch die FDA muss Amgen – das Unternehmen, das Sotorasib herstellt – eine zusätzliche Studie durchführen, um zu bestätigen, dass die Behandlung Patienten mit NSCLC hilft, länger zu leben, ohne dass sich ihr Krebs verschlimmert.

Derzeit läuft eine größere Studie zum Vergleich von Sotorasib mit einer Standard-Chemotherapie bei fortgeschrittenem NSCLC. Andere Studien testen Sotorasib in Kombination mit anderen Krebsbehandlungen.

Sotorasib lässt Lungentumore schrumpfen

Die von Amgen und NCI finanzierte CodeBreaK100-Studie testet Sotorasib (früher AMG510 genannt) als Behandlung für Menschen mit soliden Tumoren mit KRAS G12C. Die Mutation, ein Kennzeichen von Schäden durch Zigarettenrauch, tritt am häufigsten bei Lungenkrebs auf. Es wird auch seltener bei Darmkrebs und bei einem kleinen Teil der Bauchspeicheldrüsenkrebse gefunden.

Die meisten Studienteilnehmer mit NSCLC hatten zuvor eine Immuntherapie und/oder Chemotherapie erhalten. Alle Teilnehmer der Studie erhielten Sotorasib – einmal täglich als Pille eingenommen – bis sich ihre Krankheit verschlimmerte, sie aus der Studie austraten oder die Einnahme aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen mussten. Die Ergebnisse der Teilnehmer wurden über einen Median von 15 Monaten verfolgt.

Von den 124 auswertbaren Patienten mit NSCLC verschwanden die Tumoren bei 4 Personen vollständig und schrumpften bei 42 Personen teilweise. Weitere 54 Personen hatten eine stabile Krankheit , was bedeutet, dass ihr Krebs weder besser noch schlimmer wurde.

Die Teilnehmer lebten insgesamt im Median 13 Monate und im Median 7 Monate, ohne dass sich ihr Krebs verschlimmerte.

Tumorantwort Zahl der Teilnehmer Anteil der Teilnehmer
Komplett verschwunden 4 3%
Teilweise geschrumpft 42 34%
Blieb gleich (stabil) 54 44%
Es wurde schlimmer (fortschrittlich) 20 16%

Die Tatsache, dass die Behandlung den Krebs der Patienten nur 7 Monate lang in Schach hielt, sei „enttäuschend“, sagte Dr. Carbone. Einige andere gezielte Therapien für Lungenkrebs haben eine „viel bessere Haltbarkeit“ gezeigt, erklärte er.

Aber die Forscher müssen noch herausfinden, wie Sotorasib am besten zur Behandlung von Lungenkrebs eingesetzt werden kann, fuhr er fort. Es ist möglich, dass das Medikament als Erst- oder Erstlinientherapie wirksamer ist, sagte er.

Eine weitere Herausforderung besteht darin, Patienten zu identifizieren, die die G12C-Mutation in ihren Tumoren aufweisen und sich für eine Behandlung mit Sotorasib qualifizieren. Obwohl Biomarker- Tests – eine Möglichkeit, nach Genen, Proteinen und anderen Substanzen zu suchen, die Informationen über den Krebs einer Person liefern können – für Menschen mit Lungenkrebs empfohlen werden, erhalten viele Patienten diese Tests nicht .

"Es gibt viel Raum für Verbesserungen bei der [Aufnahme von] Tests", sagte Dr. Carbone.

Nebenwirkungen von Sotorasib

Unter den Personen mit NSCLC in der CodeBreaK100-Studie hatten 70 % eine behandlungsbedingte Nebenwirkung – am häufigsten Durchfall, Muskel- oder Knochenschmerzen und Übelkeit. Obwohl die meisten Nebenwirkungen mild waren, traten bei 25 Personen (20 %) schwere Nebenwirkungen auf und eine hatte eine lebensbedrohliche Nebenwirkung.

Es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle bei Patienten mit NSCLC, aber eine Person in der Studie mit einer anderen Art von Krebs starb an einer Lungenentzündung (sogenannte interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis ), die vermutlich durch die Behandlung verursacht wurde.

Bei 28 Patienten (22 %) führten Nebenwirkungen zu einer Pause, einer Reduzierung oder beidem der Sotorasib-Dosis. Neun Personen (7%) brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Vorläufige Ergebnisse der gesamten Studiengruppe , zu der auch Menschen mit verschiedenen Krebsarten gehören, wurden im September 2020 im New England Journal of Medicine veröffentlicht .

Ein Ansturm der KRAS-Forschung

Eine Handvoll weiterer KRAS-G12C-Hemmer sind Sotorasib auf den Fersen und werden derzeit in klinischen Studien getestet. Und es werden wahrscheinlich noch mehr kommen.

Die Entdeckung und Zulassung von Sotorasib „eröffnet Möglichkeiten für die Entwicklung von Verbindungen, die an andere mutierte [KRAS]-Proteine binden“, sagte Dr. McCormick. G12C ist eine von mehreren KRAS- Mutationen, die in Krebszellen gefunden werden. Die beiden häufigsten KRAS- Mutationen heißen G12D und G12V.

KRAS verhält sich normalerweise wie ein Lichtschalter, der zwischen „ein“ und „aus“ umschaltet. Wenn es eingeschaltet ist, sendet das Protein Signale, die der Zelle sagen, dass sie wachsen und sich teilen soll. Bei einer Mutation schaltet das Protein jedoch selten ab, was zu unkontrolliertem Zellwachstum führt. Sotorasib und andere G12C-Hemmer wirken, indem sie KRAS G12C dauerhaft in der Aus-Position sperren.

G12D und G12V können jedoch nicht auf die gleiche Weise gezielt werden, da sie eine andere Chemie als G12C haben. "Es war ein langer und harter Weg, Verbindungen zu finden, die sich effektiv an diese bestimmten Mutanten binden", sagte Dr. McCormick. Er fügte jedoch hinzu, dass das, was Forscher von KRAS-G12C-Inhibitoren gelernt haben, den Fortschritt in Richtung G12D- und G12V-Inhibitoren beschleunigt hat.

Tatsächlich befinden sich mehrere KRAS-G12D-Inhibitoren in der Entwicklung und werden laut Dr. McCormick wahrscheinlich im nächsten Jahr in klinische Studien eintreten.

Forscher, die unter anderem an der RAS-Initiative von NCI beteiligt sind, haben auch Fortschritte bei der Entwicklung von pan-KRAS-Inhibitoren erzielt – Arzneimittel, die gegen mehrere verschiedene mutierte KRAS-Proteine wirken. Einige dieser Medikamente sind auch auf dem besten Weg, in den nächsten Jahren klinische Studien zu erreichen.

„Im Moment gibt es einen Ansturm von Gruppen, die verschiedene KRAS-Inhibitoren entwickeln und testen“, sagte Dr. McCormick.

Quelle: National Cancer Institute

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