Internationale Studie zu seltenem Krebs im Kindesalter findet genetische Hinweise, Potenzial für maßgeschneiderte Therapie

Bei Kindern mit Rhabdomyosarkom oder RMS, einem seltenen Krebs, der die Muskeln und andere Weichteile befällt , scheint das Vorhandensein von Mutationen in mehreren Genen, einschließlich TP53 , MYOD1 und CDKN2A , mit einer aggressiveren Form der Krankheit und a schlechtere Überlebenschancen. Dieses Ergebnis stammt aus der bisher größten internationalen Studie zu RMS, die von Wissenschaftlern des Zentrums für Krebsforschung des National Cancer Institute (NCI), das zu den National Institutes of Health gehört, geleitet wurde.

Die Studie, die am 24. Juni im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht wurde , bietet einen beispiellosen Einblick in die Daten einer großen Kohorte von Patienten mit RMS und bietet genetische Hinweise, die zu einem breiteren Einsatz von Tumorgenetiktests führen könnten, um vorherzusagen, wie einzelne Patienten mit RMS Krebs im Kindesalter wird sowohl auf die Therapie als auch auf die Entwicklung gezielter Behandlungen für die Krankheit ansprechen.

„Diese Entdeckungen verändern, was wir mit diesen Patienten tun, und lösen eine Menge wirklich wichtiger Forschungen aus, um neue Therapien zu entwickeln, die auf diese Mutationen abzielen“, sagte Javed Khan, MD von NCIs Genetics Branch, der die Studie leitete.

„Die Standardtherapie für RMS ist fast ein Jahr Chemotherapie, Strahlentherapie und Operation. Diese Kinder erhalten viele toxische Behandlungen“, sagte der Erstautor der Studie, Jack Shern, MD, von der Abteilung für pädiatrische Onkologie des NCI. „Wenn wir vorhersagen könnten, wer gut abschneiden wird und wer nicht, dann können wir unsere Therapien wirklich anpassen oder Therapien eliminieren, die bei einem bestimmten Patienten nicht wirksam sind. Und für die Kinder, denen es nicht gut geht, können wir über neue Wege nachdenken, sie zu behandeln.“

RMS ist die häufigste Art von Weichteilsarkomen bei Kindern. Bei Patienten, bei denen der Krebs lokalisiert geblieben ist, das heißt, er hat sich nicht ausgebreitet, haben Kombinations-Chemotherapien zu einer 5-Jahres-Überlebensrate von 70-80 % geführt. Aber bei Patienten, deren Krebs sich ausgebreitet hat oder nach der Behandlung wieder aufgetreten ist, bleibt die 5-Jahres-Überlebensrate selbst bei aggressiver Behandlung mit weniger als 30 % schlecht.

Ärzte haben in der Regel klinische Merkmale wie die Lage des Tumors im Körper sowie seine Größe und das Ausmaß seiner Ausbreitung verwendet, um vorherzusagen, wie Patienten auf die Behandlung ansprechen werden, aber dieser Ansatz ist ungenau. Vor kurzem haben Wissenschaftler entdeckt, dass das Vorhandensein des PAX-FOXO1- Fusionsgens, das bei einigen Patienten mit RMS gefunden wird, mit einem schlechteren Überleben verbunden ist. Patienten werden jetzt auf diesen genetischen Risikofaktor untersucht, um festzustellen, wie aggressiv ihre Behandlung sein sollte.

Wissenschaftler haben auch begonnen, genetische Analysen zu verwenden, um tiefer in die molekulare Funktionsweise von RMS einzudringen, um nach anderen genetischen Markern für ein schlechteres Überleben zu suchen. In dieser neuen Studie – der bisher größten genomischen Profilerstellung von RMS-Tumoren – analysierten Wissenschaftler des NCI und des Institute for Cancer Research im Vereinigten Königreich DNA aus Tumorproben von 641 Kindern mit RMS, die über einen Zeitraum von zwei Jahrzehnten an mehreren klinischen Studien teilnahmen . Wissenschaftler suchten nach genetischen Mutationen und anderen Aberrationen in Genen, die zuvor mit RMS in Verbindung gebracht wurden, und verknüpften diese Informationen mit klinischen Ergebnissen. Unter den aufgetretenen Mustern hatten Patienten mit Mutationen in den Tumorsuppressorgenen TP53 , MYOD1 oder CDKN2A eine schlechtere Prognose als Patienten ohne diese Mutationen.

Mithilfe der Next-Generation-Sequenzierung fanden die Forscher im Median eine Mutation pro Tumor. Patienten mit zwei oder mehr Mutationen pro Tumor hatten noch schlechtere Überlebenschancen. Bei Patienten ohne das PAX-FOXO1- Fusionsgen wiesen mehr als 50 % Mutationen in den Genen des RAS-Signalwegs auf, obwohl RAS-Mutationen in dieser Studie anscheinend nicht mit den Überlebensergebnissen in Verbindung gebracht wurden.

Die Forscher glauben, dass sie, obwohl sie die wichtigsten Mutationen identifiziert haben, die die RMS-Entwicklung vorantreiben oder Informationen über die Prognose liefern können, bei der Definition der Genetik dieses Krebses nur an der Oberfläche gekratzt haben und noch viele weitere Mutationen entdeckt werden müssen. Sie weisen darauf hin, dass mehr Arbeit erforderlich ist, um gezielte Medikamente für diese Mutationen zu identifizieren, und zukünftige klinische Studien könnten genetische Marker einbeziehen, um Patienten genauer in Behandlungsgruppen einzuteilen. Zwei vom NCI gesponserte klinische Studien der Children's Oncology Group werden derzeit mit diesen Markern entwickelt, und bei allen Teilnehmern wird ein molekulares Profil ihrer Tumore erstellt.

Die Forscher hoffen, dass routinemäßige tumorgenetische Tests für seltene Krebsarten wie RMS bald ein Standardbestandteil des Behandlungsplans sein werden, ebenso wie für häufigere Krebsarten wie Brustkrebs.

„Gentests werden zum Standard der Behandlung“, sagte Dr. Shern. „Anstatt dass sich die Pathologen diese Tumore nur angucken, werden wir jetzt ein molekulares Profiling haben, und das ist ein Sprung nach vorne.“

Diese Studie wurde von einem internationalen Konsortium durchgeführt, das sich aus Wissenschaftlern des NCI und der Children's Oncology Group in den Vereinigten Staaten sowie der Children's Cancer and Leukemia Group und der Young Onset Soft Tissue Sarcoma Subgroup des National Cancer Research Institute im Vereinigten Königreich zusammensetzte. Die Daten sind unter clinomics.ccr.cancer.gov/clinomics/public verfügbar. Die Forschung wurde vom NCI und der St. Baldrick's Foundation in Monrovia, Kalifornien, unterstützt.

Über das National Cancer Institute (NCI): NCI leitet das National Cancer Program und die Bemühungen des NIH, die Prävalenz von Krebs drastisch zu reduzieren und das Leben von Krebspatienten und ihren Familien durch Forschung in Prävention und Krebsbiologie, die Entwicklung neuer Interventionen, und die Ausbildung und Betreuung neuer Forscher. Für weitere Informationen über Krebs besuchen Sie bitte die NCI-Website unter cancer.gov oder rufen Sie das NCI-Kontaktzentrum, den Cancer Information Service, unter 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237) an.

Über die National Institutes of Health (NIH): NIH, die medizinische Forschungsbehörde des Landes, umfasst 27 Institute und Zentren und ist eine Komponente des US-Gesundheitsministeriums. NIH ist die wichtigste Bundesbehörde, die medizinische Grundlagenforschung, klinische und translationale Forschung durchführt und unterstützt und die Ursachen, Behandlungen und Heilungen für häufige und seltene Krankheiten untersucht. Weitere Informationen über NIH und seine Programme finden Sie unter nih.gov .

Quelle: National Cancer Institute