Blinatumomab verbessert das Überleben bei Kindern mit rezidivierter Leukämie

Blinatumomab, eine Art Immuntherapie, bindet an bestimmte Moleküle auf Leukämiezellen und T-Zellen und bringt die T-Zellen nahe genug an die Leukämiezellen heran, um sie abzutöten.

Bildnachweis: Clin Pharmacol Ther. 2019 Okt. doi: 10.1002 / cpt.1396 (CC BY-NC 4.0)

Das Immuntherapeutikum Blinatumomab (Blincyto) ist bei der Behandlung der akuten lymphoblastischen B-Zell-Leukämie (B-ALL), die bei Kindern und jungen Erwachsenen einen Rückfall erlitten hat, wirksamer als die Chemotherapie. Dies zeigen Ergebnisse aus zwei klinischen Studien.

In beiden Studien wurden Blinatumomab und Chemotherapie als eine Art Konsolidierungstherapie verglichen, nachdem die Patienten mit Standard-Chemotherapeutika eine Remission erreicht hatten und bevor eine Stammzelltransplantation durchgeführt wurde . Alle Patienten hatten ein hohes Risiko für einen zweiten Rückfall.

In den Studien hatten die Patienten, die Blinatumomab erhielten, bessere Ergebnisse, einschließlich der Dauer ihres Lebens und weniger Nebenwirkungen als Patienten, die eine Konsolidierungschemotherapie erhielten.

"Blinatumomab war nicht nur wirksamer als eine Chemotherapie, sondern auch viel weniger toxisch", sagte Dr. Patrick Brown vom Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, der die Studie leitete, die in den USA von der Children's Oncology Group (COG) durchgeführt wurde. .

Im Jahr 2019 wurde die COG-Studie vorzeitig abgebrochen, als eine geplante Analyse einen klaren Vorteil von Blinatumomab gegenüber einer Chemotherapie zeigte, basierend auf einer Bewertung des krankheitsfreien Überlebens und der Nebenwirkungen. Aktualisierte Ergebnisse der Studie wurden am 2. März in JAMA veröffentlicht .

Dieselbe Ausgabe von JAMA enthält Ergebnisse aus der zweiten Studie, die von europäischen Forschern durchgeführt wurde und zeigte, dass Blinatumomab einer weiteren Chemotherapie hinsichtlich des ereignisfreien Überlebens überlegen war.

"Diese beiden Studien etablieren Blinatumomab als neue Standardbehandlung für Kinder und junge Erwachsene mit hochriskantem rezidiviertem B-ALL, wenn es nach Erreichen der Remission und vor einer Stammzelltransplantation angewendet wird", sagte Dr. Malcolm Smith. des NCI Cancer Therapy Evaluation Program , das die COG-Studie gesponsert hat.

In den Studien wurden keine identischen Behandlungsschemata bewertet, stellte Dr. Smith fest. Die Anzahl der vor Blinatumomab verabreichten Chemotherapie-Kurse unterschied sich zwischen den Studien, ebenso wie die Anzahl der Blinatumomab-Kurse.

"Weitere Forschung ist erforderlich, um festzustellen, wie das Medikament am besten verwendet werden kann", sagte Dr. Smith. "Dennoch zeigten beide Studien, dass die Verwendung von Blinatumomab als Alternative zu einer stärkeren Chemotherapie bei Patienten die besten Ergebnisse erbrachte."

Eine aggressive Leukämie

B-ALL ist eine aggressive Art von Leukämie, bei der zu viele unreife weiße Blutkörperchen, sogenannte B-Zell-Lymphoblasten, im Knochenmark und im Blut vorhanden sind. Kinder und andere jüngere Patienten, bei denen B-Zell-ALL diagnostiziert wurde, werden zunächst mit einer Chemotherapie behandelt, um ihren Krebs in eine Remission zu versetzen, die als Induktionstherapie bezeichnet wird .

Wenn der Krebs nach der Erstbehandlung wieder auftritt, erhalten Kinder mit B-ALL in der Regel eine Chemotherapie. Nach den ersten 4 bis 6 Wochen der Reinduktionschemotherapie erhalten die Patienten möglicherweise eine zusätzliche intensive Chemotherapie – die Konsolidierungsbehandlung. Ungefähr die Hälfte dieser Patienten wird eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten , die als der beste Weg zur Heilung von Kindern gilt, bei denen ein hohes Risiko für einen zweiten Rückfall besteht.

Bei einigen Patienten kann eine Chemotherapie jedoch zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen und die Leukämiemenge möglicherweise nicht wirksam reduzieren. Infolgedessen können Patienten möglicherweise keine Stammzelltransplantation durchführen oder eine Transplantation kann verzögert werden, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass die Leukämie zurückkehrt.

Um alternative Konsolidierungsbehandlungen zu untersuchen, entwickelten die COG-Forscher und ihre Kollegen in Europa klinische Studien mit Blinatumomab.

Blinatumomab ist eine Art von Immuntherapie, die als bispezifisches T-Zell-Engager-Molekül (auch als BiTE bekannt) bezeichnet wird. "BiTEs sind Fusionsproteine, die im Wesentlichen das Immunsystem zur Behandlung von Krebs nutzen", sagte Dr. Elad Sharon vom NCI Cancer Therapy Evaluation Program und ein Forscher der COG-Studie.

Die bispezifischen Moleküle, fuhr er fort, werden durch Verknüpfung der Zielregionen zweier Antikörper erzeugt . Die Behandlung funktioniert durch Bindung an zwei verschiedene Moleküle: CD19, ein Protein oder Antigen , das auf der Oberfläche der Leukämiezellen (sowie normaler B-Zellen) überexprimiert wird, und CD3, ein Antigen, das auf T-Zellen exprimiert wird .

"Der bispezifische Engager hat eine hohe Affinität sowohl zu T-Zellen als auch zu den Ziel-CD19-Zellen und bringt diese Zellen in unmittelbare Nähe", sagte Dr. Sharon. "Im Wesentlichen bringt das Medikament das Immunsystem dazu, die Krebszellen zu bemerken – und dann zu zielen."

In beiden Studien ist Blinatumomab wirksamer als eine Chemotherapie

In beiden Studien erhielten die Patienten nach dem Zufallsprinzip Blinatumomab oder eine zusätzliche Chemotherapie als Konsolidierungstherapie . Und obwohl die COG- und europäischen Studien ähnliche Ergebnisse zeigten, wiesen die Studien selbst einige wesentliche Unterschiede auf.

In die COG-Studie wurden beispielsweise Kinder und junge Erwachsene im Alter von 1 bis 30 Jahren mit B-ALL mit mittlerem oder hohem Risiko beim ersten Rückfall eingeschlossen. Im Gegensatz dazu wurden in die europäische Studie Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren mit einem hohen Risiko für einen Rückfall eingeschlossen. (Die COG-Studie umfasste auch eine separate Kohorte für Patienten mit rezidiviertem B-ALL mit geringem Risiko, die Ergebnisse dieses Teils der Studie liegen jedoch noch nicht vor.)

Patienten in der COG-Studie erhielten vor der Behandlung mit Blinatumomab weniger Chemotherapie als Patienten in der europäischen Studie und erhielten zwei Blinatumomab-Gänge im Vergleich zu einem in der europäischen Studie.

In der COG-Studie, an der 208 Teilnehmer teilnahmen, war Blinatumomab bei verschiedenen in der Studie untersuchten Maßnahmen wirksamer als die Chemotherapie, sagte Dr. Brown. Nach 2 Jahren lebten beispielsweise etwa 71% der mit Blinatumomab behandelten Patienten noch, verglichen mit etwa 58% der Chemotherapiegruppe.

Das Hauptmaß der Studie war jedoch, wie lange die Patienten lebten, ohne dass sich ihre Krankheit verschlimmerte. Auch hier schien Blinatumomab besser zu sein als eine Chemotherapie, obwohl der Unterschied statistisch nicht signifikant war .

Patienten, die mit Blinatumomab behandelt wurden, schienen auch bei anderen wichtigen Ergebnissen besser abzuschneiden, einschließlich der Erzielung einer minimalen Resterkrankung , was bedeutet, dass Patienten sehr niedrige oder nicht nachweisbare Leukämiezellen im Blut haben. Diese Patienten erhielten auch häufiger eine Stammzelltransplantation als Patienten, die eine Chemotherapie erhielten.

Das Erreichen einer minimalen Resterkrankung vor einer Stammzelltransplantation kann für die Prognose eines Patienten wichtig sein, so Dr. Neerav Shukla und Dr. Maria Luisa Sulis von der Pädiatrie-Abteilung des Memorial Sloan Kettering Cancer Center in einem begleitenden Leitartikel in JAMA .

Das Langzeitüberleben nach einer Stammzelltransplantation „hängt stark vom Ausmaß der Krankheitskontrolle ab“ zum Zeitpunkt der Transplantation, Dr. Shukla und Sulis schrieben.

Die europäische Studie, die von Amgen, dem Hersteller von Blinatumomab, finanziert wurde, umfasste 108 Patienten. Diejenigen, die mit Blinatumomab behandelt wurden, schnitten auch bei einem als ereignisfreies Überleben bekannten Maß wesentlich besser ab: 69% gegenüber 43%. Ein Ereignis wurde als Rückfall des Krebses, Tod, Diagnose eines zweiten Krebses oder Versagen einer vollständigen Remission definiert .

Das Gesamtüberleben begünstigte auch die Blinatumomab-Gruppe. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 19,5 Monaten gab es 24 Todesfälle – 8 in der Blinatumomab-Gruppe und 16 in der Chemotherapie-Gruppe.

Und wie in der COG-Studie war es bei Patienten, die mit Blinatumomab behandelt wurden, wahrscheinlicher, dass sie eine minimale Resterkrankung erreichten. Wie auch in der COG-Studie waren schwerwiegende Nebenwirkungen, die Patienten daran hindern könnten, eine Stammzelltransplantation durchzuführen, bei Patienten, die mit Chemotherapie behandelt wurden, häufiger.

Ausbau des Interesses am Studium der Immuntherapie

Drs. Shukla und Sulis stimmten Dr. Smith zu, dass die Ergebnisse beider Studien eine „Änderung der klinischen Praxis“ für Kinder und junge Erwachsene mit hochriskantem B-ALL-Rückfall unterstützen.

Die Redakteure sagten auch, dass mehr Forschung erforderlich ist, um Fragen zur optimalen Anwendung von Blinatumomab zu beantworten, einschließlich des Zeitpunkts der Verabreichung des Arzneimittels und der Anzahl der Kurse. Darüber hinaus schreiben sie, dass die Ergebnisse "die Untersuchung der Einbeziehung von Blinatumomab und anderen Immuntherapien in zukünftige klinische Studien unterstützen" von Kindern und jungen Erwachsenen mit B-ALL.

Und das passiert schon. Nach der Veröffentlichung der ersten Ergebnisse der COG-Studie im Jahr 2019 startete NCI beispielsweise eine klinische Studie, um festzustellen, ob die Kombination von Blinatumomab mit einem anderen Immuntherapeutikum, Nivolumab (Opdivo) , für Kinder mit B-ALL zunächst noch wirksamer wäre Rückfall.

In Studien werden auch immuntherapiebasierte Ansätze für frühere Stadien von B-ALL evaluiert, einschließlich als Erstbehandlung bei Patienten, bei denen erstmals Krebs diagnostiziert wird. Zum Beispiel wird Blinatumomab in einer COG-Frontline-Phase-3-Studie an Kindern mit B-ALL mit Standardrisiko evaluiert.

Darüber hinaus führt COG eine große klinische Studie mit einem Immuntherapeutikum namens Inotuzumab Ozogamicin (Besponsa) durch , das zur Behandlung einiger Erwachsener mit B-ALL bei jüngeren Patienten mit neu diagnostiziertem B-ALL mit hohem Risiko angewendet wird.

"Die COG-Studie war die erste Studie in pädiatrischen ALL, die zeigte, dass ein auf Immuntherapie basierender Ansatz zu einer Steigerung des Überlebens führte", sagte Dr. Smith im Vergleich zur Chemotherapie. "Und es besteht ein wachsendes Interesse daran, ob diese Ansätze zur Chemotherapie hinzugefügt und mehr Kinder geheilt werden können."

Für junge Patienten mit B-ALL, sagte Dr. Brown, „sind die Überlebensraten immer noch nicht optimal, und wir müssen die Ergebnisse weiter verbessern. Es gibt viel Raum für Verbesserungen. “

Quelle: National Cancer Institute

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