Epigenetische Veränderungen als Ursache einiger GISTs identifiziert

In normalen Zellen trennt ein Schleifenanker ein Onkogen von einem nahe gelegenen „Ein-Schalter“. In GIST mit SDH-Mangel geht der Anker verloren und der Schalter schaltet das Onkogen ein.

Bildnachweis: Nadia Holden / National Cancer Institute

Laut einer neuen NCI-finanzierten Studie haben Wissenschaftler möglicherweise die Ursache einiger Formen eines seltenen Krebses, der als gastrointestinale Stromatumoren (GIST) bezeichnet wird, herausgefunden. Der Täter ist jedoch keine schädliche genetische Mutation , wie sie für Krebs typisch ist, sondern Veränderungen in Genen , die keine Mutationen beinhalten – sogenannte epigenetische Veränderungen .

Ungefähr 10% der Menschen mit GIST haben eine Form der Krankheit, die als SDH-defizientes GIST bekannt ist . Tumoren dieser Art sind durch weit verbreitete epigenetische Veränderungen gekennzeichnet, aber bis jetzt war nicht klar, ob diese Veränderungen den Krebs verursachten und potenzielle Behandlungsziele sein könnten.

Die neue Studie zeigt, dass bei Tumoren einiger Menschen mit SDH-defizientem GIST durch epigenetische Veränderungen mehrere Zellwachstumsgene auf ein so hohes Niveau gebracht wurden, dass sie das Krebswachstum trieben.

Darüber hinaus verlangsamte die Behandlung mit einer Kombination von Arzneimitteln, die die von diesen Genen gebildeten Proteine blockieren, das Wachstum von GIST mit SDH-Mangel bei Mäusen , Dr. med. Bradley Bernstein vom Massachusetts General Hospital und dem Broad Institute und seinen Kollegen berichteten am 16. Oktober in Nature . Eines der Medikamente, Sunitinib (Sutent) , wird zur Behandlung einer anderen Form von GIST angewendet. Das andere, Infigratinib (auch BGJ398 genannt), wird in klinischen Studien mit einigen Krebsarten getestet.

Es gibt keine wirksamen medikamentösen Behandlungen für SDH-defizienten GIST, der sich typischerweise im Magen von Kindern und jungen Erwachsenen entwickelt, sagte Dr. John Glod von NCI's Pediatric Oncology Branch . Nach der Operation zur Entfernung des Tumors werden die meisten Patienten sorgfältig auf Krebswachstum überwacht, erklärte er.

Die Ergebnisse der Studie "haben das Potenzial, neue Wege für therapeutische Interventionen zu eröffnen … bei dieser Untergruppe von GIST-Tumoren", sagte Ian Fingerman, Ph.D., Programmdirektor in der Abteilung für DNA- und Chromosomenaberrationen der NCI- Abteilung für Krebsbiologie . Weder Dr. Glod noch Dr. Fingerman waren an der Studie beteiligt.

Die dreidimensionale DNA-Landschaft

Obwohl es schwer vorstellbar sein mag, passen ungefähr 3 Meter DNA in den Zellkern jeder menschlichen Zelle. Um dies zu ermöglichen, wird DNA gewickelt, gewebt und zu kompakten Strukturen gefaltet, die einem verwickelten Haufen Garn ähneln.

Die DNA ist jedoch nicht willkürlich um den Kern herum verstreut, sondern sorgfältig angeordnet, um eine präzise dreidimensionale „Landschaft“ zu schaffen, in der jeder DNA-Abschnitt an einem bestimmten Ort platziert ist.

Diese präzise Landschaft hilft zu steuern, welche Gene wann aktiviert werden. Zum Beispiel kann DNA in Schleifen gefaltet werden, um bestimmte Gene von in der Nähe befindlichen "On Switches" zu trennen – Abschnitte der DNA, die Gene in den Overdrive-Modus versetzen, dh sie dazu bringen, mehr Protein zu produzieren.

Epigenetische Veränderungen können die Art und Weise der DNA-Faltung verändern und sich auf die Aktivierung und Deaktivierung der Gene auswirken. Solche Veränderungen sind zum Teil das, was eine Blutzelle von einer Nervenzelle unterscheidet , obwohl sie genau die gleichen Gene haben, erklärte Dr. Bernstein.

Epigenetische Veränderungen bei SDH-defizientem GIST

Das Team von Dr. Bernstein untersucht epigenetische Veränderungen bei Krankheiten wie Krebs. Die Gruppe interessierte sich für GIST, da einige GIST-Tumoren diese Mutationen nicht aufweisen, obwohl die überwiegende Mehrheit dieser Tumoren durch Mutationen in zwei Onkogenen ( KIT und PDGFRA ) verursacht wird.

Die meisten dieser Tumoren, denen KIT- und PDGFRA- Mutationen fehlen (auch Wildtyp-GIST genannt), weisen jedoch genetische oder epigenetische Veränderungen auf, die zum Verlust eines Proteins namens SDH führen. Vor einigen Jahren stellten NCI-Forscher fest, dass SDH-defizientes GIST durch weit verbreitete epigenetische Veränderungen gekennzeichnet ist , aber es war nicht klar, ob und wie diese Veränderungen das Wachstum des Krebses verursachten.

Die neue Studie legt nahe, dass epigenetische Veränderungen tatsächlich das Wachstum von GIST mit SDH-Mangel verursachen.

Die Forscher fanden heraus, dass epigenetische Veränderungen, die als DNA- Methylierung bezeichnet werden, mehrere hundert DNA- „Anker“ in den SDH-defizienten GIST-Tumoren verdrängten. Anker schaffen physikalische Grenzen zwischen benachbarten DNA-Schleifen, wie ein Knoten zwischen zwei Schnürsenkelschleifen, erklärte Dr. Bernstein.

Einige der versetzten Anker befanden sich in der Nähe von Schleifen, die die Onkogene FGF3 , FGF4 und KIT enthielten . Ohne Anker konnten die Onkogene mit Schaltern in benachbarten Schleifen interagieren.

„Unter normalen Bedingungen schützen [Anker] die krebserregenden Gene vor einem Ein-Schalter in der anderen Schleife. Wir fanden jedoch heraus, dass die DNA-Methylierung den Anker zerstört und die Schleifen zu einer verschmelzen “, sagte Dr. Bernstein.

Infolgedessen wurden alle drei Gene eingeschaltet und es wurden hohe Proteingehalte erzielt, stellten die Forscher fest. Im Gegensatz dazu FGF3 und FGF4 Proteinspiegel niedrig waren oder nicht in Tumoren von Menschen mit KIT nachgewiesen – oder PDGFRA -Mutante GIST.

Diese Ergebnisse zeigen, wie „ein Onkogen auch ohne Mutation noch wirksam aktiviert werden kann“, sagte Dr. Bernstein.

Eine Möglichkeit zur Behandlung?

Das Team fragte sich, ob Medikamente gegen KIT und FGF das Wachstum von GIST mit SDH-Mangel stoppen könnten.

So erstellten sie ein Mausmodell unter Verwendung von Tumorproben eines Patienten mit SDH-defizientem GIST. Basierend auf Labortests schien das Modell den Tumor des Patienten getreu abzubilden.

Laut Dr. Glod war es in der Vergangenheit schwierig, Labormodelle für GIST mit SDH-Mangel zu erstellen. Daher ist es sehr wichtig und nützlich, ein Modell zu haben, an dem potenzielle Therapien getestet werden können.

Die Behandlung der Mäuse mit Sunitinib (einem Medikament, das KIT und andere Proteine blockiert) hatte einen geringen Einfluss auf das Tumorwachstum. Die Behandlung mit Infigratinib, einem experimentellen Medikament , das FGFR (Proteine, die mit FGF interagieren) blockiert, verlangsamte das Tumorwachstum jedoch erheblich.

Die gleichzeitige Behandlung von Mäusen mit Sunitinib und Infigratinib war sogar noch wirksamer, stellten die Forscher fest und unterdrückten das Tumorwachstum in größerem Maße und über einen längeren Zeitraum als jedes Medikament allein, auch nach Absetzen der Behandlung.

Dr. Bernstein und seine Kollegen arbeiten derzeit am NCI Clinical Therapy Evaluation Program in der Hoffnung, eine klinische Studie mit Infigratinib für Menschen mit SDH-defizientem GIST zu starten. Ihr Ziel ist es, die Kombinationsbehandlung weiter unten zu testen, sagte Dr. Bernstein.

SDH-defizienter GIST wächst in der Regel recht langsam, so Dr. Glod. Daher müssen mögliche Nebenwirkungen einer Behandlung sorgfältig abgewogen werden.

In einer kleinen klinischen Studie wurde Infigratinib in Kombination mit einem anderen KIT-blockierenden Medikament, Imatinib (Gleevec) , für Personen mit GIST getestet, die zuvor Imatinib erhalten hatten, fügte Dr. Glod hinzu. Die Kombination schien toleriert zu werden , obwohl sie Tumore nicht schrumpfte. Ob eine ähnliche Kombination für Menschen mit SDH-defizientem GIST wirksamer wäre, sei eine offene Frage.

Dr. Glod führt eine laufende klinische Studie an Menschen mit Wildtyp-GIST durch , in der Guadecitabin getestet wird, ein Medikament, das die DNA-Methylierung umkehrt.

Epigenetische Täter von Krebs

Krebsforscher untersuchen seit Jahren die Epigenetik und Studien legen nahe, dass epigenetische Veränderungen bei vielen Krebsarten häufig sind. In der Tat werden mehrere Medikamente, die auf epigenetische Veränderungen abzielen, als Krebsbehandlungen eingesetzt.

"Eine der vielen Fragen, die auf dem Gebiet der Epigenetik noch offen sind, lautet: Welche Mechanismen verbinden epigenetische Aberrationen mit einer bestimmten Krankheit?", Sagte Dr. Fingerman. Diese Studie ist eine der wenigen, die eine sehr spezifische epigenetische Veränderung als Ursache für Krebs identifiziert, fügte er hinzu.

Dr. Bernsteins Team hat auch einen epigenetischen Täter für eine Art von Hirntumor identifiziert, der als IDH- mutiertes Gliom bezeichnet wird. Wie SDH-defizientes GIST weisen IDH- mutierte Gliome weit verbreitete DNA-Methylierungsänderungen auf, die, wie sie zeigten, Schleifenanker stören und das PDGFRA- Onkogen aktivieren .

Quelle: National Cancer Institute

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