Einige Gehirnzellen können helfen, die Krebsmetastasierung zu fördern

Die Ergebnisse einer neuen Studie könnten erklären, wie Astrozyten , eine Art Gehirnzelle, die Ausbreitung von Krebs auf das Gehirn lenken können. In der Studie zeigten die Forscher, dass Astrozyten in Krebszellen ein Wachstumsprotein namens PPAR-Gamma aktivieren können. Dieses Protein wiederum hilft den Krebszellen, im Gehirn Fuß zu fassen.

Die Metastasierung oder die Ausbreitung von Krebszellen auf verschiedene Organe im Körper ist ein langer Prozess, bei dem eine Krebszelle aus dem ursprünglichen oder primären Tumor ausbrechen, durch das Blut- oder Lymphsystem wandern und den Kreislauf einwirken lassen muss ein fernes Organ und wachsen. Obwohl die meisten metastasierten Krebszellen auf dem Weg dahin sterben, können einige Zellen unter den richtigen biologischen Bedingungen einen Punkt im Körper erreichen und zu einem metastasierten Tumor heranwachsen. Dieses späte Stadium von Krebs ist die Ursache für die meisten Todesfälle durch Krebs.

Wenn Krebszellen ins Gehirn gelangen, scheinen die von den Astrozyten freigesetzten Fettsäuren den PPAR-Gamma-Signalweg in den Krebszellen zu aktivieren , wodurch die richtigen Bedingungen für ihr Überleben und Wachstum geschaffen werden.

Darüber hinaus verlangsamte die Behandlung von Mausmodellen der Hirnmetastasierung mit einem Medikament, das die Aktivität von PPAR-Gamma blockiert, das Wachstum dieser Tumoren erheblich, berichteten Dr. Qing Chen vom Wistar Institute in Philadelphia und ihre Kollegen am 2. Oktober in Cancer Discovery .

Die Ergebnisse, die Dr. Chen und ihre Kollegen geschrieben haben, unterscheiden sich von den Ergebnissen vieler früherer Studien, die zeigen, dass "die Aktivierung des PPAR-Gamma- Pfades die Metastasenentwicklung unterdrückt" in klinischen Studien zur Behandlung verschiedener Krebsarten getestet.

Die Ergebnisse dieser Studie belegen, dass "die Mikroumgebung des Gehirns die Wirkung von PPAR-Gamma auf die Krebszellen auf unterschiedliche Weise beeinflussen kann", sagte Dr. Chen. "PPAR-Gamma kann die Bewegung von Krebszellen aus der Primärzelle hemmen." Tumor , aber sobald Krebszellen ins Gehirn gelangen, kann der hohe Fettgehalt [des Gehirns] die Funktion von PPAR-Gamma verändern und die Metastasierung fördern. “

Das Gehirn: Ein idealer Wirt für metastasierende Krebszellen

Seit Jahrzehnten haben Forscher versucht, die Mechanismen, die die Metastasierung steuern, besser zu verstehen – von den invasiven Eigenschaften von Krebszellen, die ihre Ausbreitung ermöglichen, bis zu den Merkmalen, die bestimmte Organe zu idealen Wirten metastasierender Krebszellen machen.

Stephen Paget, ein englischer Chirurg und Pathologe, schlug vor mehr als einem Jahrhundert die Theorie der Krebsmetastasierung vor. Die Theorie besagt, dass Krebszellen (die Samen) zwar den ganzen Körper durchwandern können, jedoch bestimmte Bedingungen oder eine Mikroumgebung (den Boden) benötigen, um zu wachsen.

„Es gibt diesen aufkommenden Beweis dafür, dass Tumorzellen in verschiedenen Körperteilen nicht autonom wachsen können. Sie brauchen die Unterstützung der lokalen Mikroumgebung “, erklärte Dr. Richard White, ein Forscher am Memorial Sloan Kettering Cancer Center, der den Einfluss der Mikroumgebung auf die Metastasierung untersucht.

Ein wichtiger Bestandteil der Mikroumgebung ist eine Energiequelle für metastasierende Krebszellen. Aufgrund seiner reichhaltigen Versorgung mit Fettsäuren , einer reichen Energiequelle für Krebszellen, ist das Gehirn eine der häufigsten Metastasen für Melanom-, Lungen-, Brust-, Dickdarm- und Nierenkrebs. Hirnmetastasen treten bei 20 bis 45% der Krebspatienten auf.

Dr. Chen hat fast 10 Jahre lang untersucht, wie Krebszellen mit anderen Zellen in der Mikroumgebung des Gehirns während der Metastasierung kommunizieren, einschließlich der Rolle von Astrozyten.

Um in das Gehirn zu gelangen, müssen metastasierte Krebszellen zuerst die Blut- Hirn-Schranke passieren und mit Astrozyten interagieren, die zur Aufrechterhaltung dieser Schranke beitragen, erklärte sie. Obwohl einige Studien festgestellt haben, dass Astrozyten das Gehirn vor Metastasen schützen können, indem sie ein Protein freisetzen, das Krebszellen abtötet, haben die meisten Studien gezeigt, dass Astrozyten Krebszellen helfen, indem sie ihre Migration, ihr Überleben und ihr Wachstum steigern.

In dieser neuen Arbeit, fuhr Dr. Chen fort, wollte das Forscherteam verstehen, wie Astrozyten dieses Kunststück vollbringen.

Übersprechen zwischen Astrozyten und Krebszellen

In ersten Experimenten mit Zelllinien, die von metastasierenden Hirntumoren abstammen, zeigte das Team, dass einige der metastasierenden Zellen schneller als andere wuchsen und dass dieser Wachstumsvorteil in Gegenwart von Astrozyten weiter verstärkt wurde.

Als Dr. Chen und ihre Kollegen nach molekularen Mechanismen suchten, die diese Ergebnisse erklären könnten, stellten sie fest, dass der von PPAR-Gamma gesteuerte Kommunikationsweg in den metastasierten Krebszellen, die mit Astrozyten in Kontakt standen, übermäßig aktiv war.

Der PPAR-Gamma-Weg wird durch Fettsäuren aktiviert und ist an vielen Zellfunktionen beteiligt, einschließlich Stoffwechsel, Entzündung und Zellwachstum. Angesichts der Tatsache, dass Astrozyten normalerweise Fettsäuren produzieren, um die Gehirnfunktion zu unterstützen, fragten sich die Forscher, ob Astrozyten auch PPAR-Gamma in Krebszellen aktivieren könnten.

Weitere Experimente haben bestätigt, dass Astrozyten nicht nur PPAR-Gamma in Krebszellen aktivieren, sondern auch deren Wachstum stimulieren können. Die Forscher fanden auch heraus, dass die Behandlung der Krebszellen mit einem Medikament, das die PPAR-Gamma-Aktivität blockiert, die Stimulierung dieses Wachstums durch Astrozyten verhinderte. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Astrozyten die Fettsäuren liefern, die PPAR-Gamma in Krebszellen aktivieren und das metastatische Wachstum unterstützen, sagte Dr. Chen.

Analysen von menschlichen Gewebeproben bestätigten diese Ergebnisse. Beispielsweise wiesen Melanom-Hirnmetastasen einen sehr hohen Gehalt an PPAR-Gamma-Protein auf – höher als bei primären Melanom-Tumoren -, wohingegen normale Haut und gutartige Muttermale einen sehr niedrigen Gehalt aufwiesen. Ähnliche Ergebnisse wurden in Brustkrebsproben beobachtet.

Als die Forscher Mäusen, denen Hirnmetastasen implantiert worden waren, ein Medikament verabreichten, das PPAR-Gamma blockierte, wuchsen diese Tumoren langsamer als bei Mäusen, die mit Kontrollen behandelt worden waren. Bei Mäusen mit Metastasen in der Lunge oder Primärtumoren hatte das Medikament diese Wirkungen jedoch nicht. Die Blockierung der PPAR-Gamma-Aktivität könnte "spezifisch für die fettreiche Mikroumgebung des Gehirns sein", schlussfolgerten Dr. Chen und ihre Kollegen.

Die komplexe Rolle von PPAR-Gamma

Die meisten Forschungen zu PPAR-Gamma konzentrierten sich auf seine mögliche Rolle bei der Verhinderung der Tumorentwicklung. In Laborstudien wurde gezeigt, dass Medikamente, die die Aktivität von PPAR-Gamma erhöhen, Krebszellen daran hindern, invasive Fähigkeiten zu entwickeln. Mehrere dieser Medikamente werden derzeit in klinischen Studien getestet , um verschiedene Krebsarten , einschließlich Lungenkrebs und Lymphom, zu behandeln und das Risiko einer Art von Hautkrebs bei Patienten zu verringern, die bereits mehrfach behandelt wurden.

Diese Studie fügt dem Gebäudebeweis hinzu, dass PPAR-Gamma auch als Krebsförderer wirken kann, insbesondere in fettreichen Umgebungen wie dem Gehirn, sagte Dr. Chen.

Die Ergebnisse dieser Studie legen eine mögliche therapeutische Strategie zur Behandlung von Hirnmetastasen nahe, bei der die Aktivierung von PPAR-Gamma durch die Tumormikroumgebung blockiert wird, sagte Dr. White. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die Rolle von PPAR-Gamma bei der Metastasierung besser zu verstehen.

"Wenn Patienten Hirnmetastasen entwickeln, schließt dies die Möglichkeit von Metastasen an anderer Stelle nicht aus", fuhr er fort. „Wir möchten, dass die Behandlung die Metastasierung im Gehirn abschneidet, aber nicht an anderen Stellen fördert.“ Dies könnte bedeuten, dass es keinen „einheitlichen Ansatz“ für die Behandlung von Patienten mit Arzneimitteln gibt, die die Aktivität von PPAR blockieren oder fördern -gamma, sagte er.

"Es ist zu früh zu sagen, ob wir Medikamente verwenden können, die PPAR-Gamma in der Klinik blockieren, weil PPAR-Gamma an so vielen verschiedenen Signalwegen beteiligt ist", sagte Dr. Chen. "Für zukünftige Studien wollen wir genau untersuchen, was PPAR-Gamma in Krebszellen tut, um die Metastasierung des Gehirns zu fördern."

Quelle: National Cancer Institute