Eine neue FDA-Zulassung fördert die Rolle der Genomik in der Krebsbehandlung

TMB-H-Krebszellen neigen dazu, eine große Anzahl mutierter Proteine auf ihrer Oberfläche zu produzieren. Diese als „Neoantigene“ bekannten Proteine können die Aufmerksamkeit des Immunsystems auf sich ziehen.

Bildnachweis: Adaptiert von Ann Oncology. Januar 2019. doi: 10.1093 / annonc / mdy495. CC BY 4.0.

Eine kürzlich von der Food and Drug Administration (FDA) genehmigte Arzneimittelzulassung markiert einen weiteren Meilenstein bei der Behandlung von Krebs. Die Maßnahme der FDA erweitert die wachsende Liste der zugelassenen Anwendungen für den Immun-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda) .

In diesem Fall ist es jetzt genehmigt einige Erwachsene oder Kinder mit Krebs im fortgeschrittenen Stadium zu behandeln, unabhängig von der Art des Krebses sie haben, wenn der Tumor des Patienten eine große Anzahl von genetischen Mutationen hat-auch ein genannt Tumormutationsbelastung -high (TMB- H) Krebs.

Da dies eine beschleunigte Zulassung ist , muss diese neue Indikation für Pembrolizumab in weiteren Studien bestätigt werden. Es gibt auch eine Reihe von Faktoren, die Onkologen berücksichtigen müssen, wenn sie entscheiden, ob diese Behandlung eine gute Option für ihre Patienten ist. Ich werde später auf diese Themen zurückkommen.

Aus einer breiteren Perspektive bedeutet diese neue Zulassung jedoch einen weiteren Marsch in Richtung der Verwendung von Genomik als Leitfaden für die Krebsbehandlung, auch für krebskranke Kinder.

Dies bekräftigt die Idee, dass Onkologen routinemäßig mit ihren Patienten mit fortgeschrittenem Krebs über Tumorgenomtests (oder „Sequenzierung“) diskutieren sollten, insbesondere mit Patienten, für die es keine wirksamen Standardbehandlungen gibt. Dies gilt nicht nur für Tests auf Marker wie TMB, die eine Reaktion auf Immuntherapien vorhersagen könnten, sondern auch für genetische Veränderungen, die diejenigen identifizieren, die von einer bestimmten gezielten Krebsbehandlung profitieren könnten.

Diese Art der molekularen Profilerstellung hat Patienten mit vielen Krebsarten, selbst schwer zu behandelnden Krebsarten wie Gehirn und Bauchspeicheldrüse, geholfen, indem sie Therapien identifiziert hat, die für sie möglicherweise wirksamer und weniger toxisch sind. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die molekulare Profilerstellung wichtige Einschränkungen aufweist und es offensichtlich viele Patienten gibt, die von diesen Tests nicht profitieren.

Diese neue Zulassung für Pembrolizumab ist das vierte Mal, dass die FDA ein Medikament zur „gewebeagnostischen“ Anwendung – dh für jeden Krebstyp – zugelassen hat, das ausschließlich auf den Ergebnissen molekularer Tests basiert. Angesichts der Tatsache, dass es mittlerweile viele zugelassene Krebstherapien gibt, für deren Anwendung Genomtests erforderlich sind (über die sogenannte „Begleitdiagnostik“), sollte meines Erachtens die Erstellung von Genomprofilen für Tumore bei allen Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, für die derzeit keine wirksamen Behandlungen bekannt sind, unbedingt in Betracht gezogen werden .

Angesichts dieser zunehmenden Rolle von Genomtests in der Krebsbehandlung ist es wichtig zu beachten, dass viele Patienten nicht von molekular zielgerichteten Behandlungen profitieren, da ihnen diese Tests niemals angeboten werden.

Eine kürzlich durchgeführte Überprüfung bei Lungenkrebs, bei der Genomtests für die Auswahl der am besten geeigneten Behandlungen besonders wichtig sind, ergab beispielsweise, dass 10 bis 40% der Patienten nicht auf molekulare Veränderungen getestet werden, die ein Ansprechen auf von der FDA zugelassene Therapien vorhersagen Solche Tests werden von klinischen Richtlinien empfohlen.

Dieser Mangel an molekularen Tests, der zur Verwendung von Behandlungen führen kann, die die Lebenserwartung der Patienten deutlich verbessern können, ist besorgniserregend. Bei NCI sind wir besonders besorgt über die Möglichkeit, dass weniger genomische Tests bei Patienten aus unterversorgten Bevölkerungsgruppen die bestehenden krebsbedingten gesundheitlichen Unterschiede weiter verschärfen könnten.

Lernen über Krebs und Tumormutationsbelastung

Ein TMB-H-Tumor ist keine Garantie für die Wirksamkeit von Pembrolizumab, aber eine Chance, die auf einer soliden Evidenzbasis basiert, die teilweise von NCI-unterstützten Forschern und Forschern entwickelt wurde.

Es ist auch wichtig zu beachten, dass dies nicht die erste gewebeunabhängige FDA-Zulassung für Pembrolizumab ist. Im Mai 2017 wurde die Behandlung von Krebs mit spezifischen genetischen Veränderungen genehmigt , die die Fähigkeit einer Zelle zur Reparatur beschädigter DNA beeinträchtigen. Dies wird als MSI-H- Tumor ( Microsatellite Instability High) bezeichnet. MSI-H und TMB-H sind verwandt, wobei die meisten MSI-H-Tumoren auch einen erhöhten TMB-Wert aufweisen. Das Gegenteil ist jedoch nicht der Fall – das heißt, viele TMB-H-Tumoren sind keine MSI-H-Tumoren.

Darüber hinaus muss der MSI-Status nicht unbedingt durch umfassende Tumorsequenzierung ermittelt werden, wohingegen der TMB-Status dies im Allgemeinen tut. Eine auf TMB basierende Arzneimittelzulassung ist daher wichtig, da sie bei Tumoren häufiger auftritt als bei MSI-H und daher eine weitaus stärkere Akzeptanz von Tumor-Genom-Tests fördern sollte.

Krebszellen, die MSI-H oder TMB-H sind, neigen dazu, eine große Anzahl mutierter Proteine zu produzieren, die dann häufig als "Neoantigene" auf der Zelloberfläche angezeigt werden. Da normale Zellen solche mutierten Proteine nicht aufweisen, kann die Produktion von Neoantigenen ein Signal sein, das die Aufmerksamkeit des Immunsystems auf sich zieht. Dies kann wiederum die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass Behandlungen wie Pembrolizumab, die die Antitumor- Immunantwort stärken, Immunzellen dabei helfen, diese Tumoren abzutöten.

In der klinischen Studie, auf die die FDA diese neue Zulassung mit dem Namen KEYNOTE-158 stützte, sprachen fast 30% der Patienten mit TMB-H-Tumoren auf die Behandlung an – was bedeutet, dass sie eine Verringerung der Größe ihrer Tumoren um mindestens 30% erlebten – einschließlich einiger deren Tumoren vollständig verschwunden sind. Im Gegensatz dazu zeigten nur 6% der Patienten, die kein TMB-H waren, eine Reaktion auf Pembrolizumab. Bei der Hälfte der Teilnehmer, die auf die Behandlung ansprachen, begannen ihre Tumoren mindestens 2 Jahre lang nicht wieder zu wachsen!

Obwohl Patienten unter KEYNOTE-158 nicht zufällig einer alternativen Therapie oder einem Placebo zugeordnet wurden, sind diese Arten von anhaltenden Behandlungsreaktionen bei Patienten mit soliden Tumoren bei Standardchemotherapien äußerst selten.

Darüber hinaus hatten die meisten Teilnehmer an KEYNOTE-158 zahlreiche andere Therapien erhalten und hatten keine verbleibenden Behandlungsoptionen, von denen bekannt ist, dass sie gegen ihre Krebserkrankungen wirksam sind. Dies ist ein wichtiger Punkt, da die neue Zulassung der FDA nur für Menschen mit fortgeschrittenem Krebs ohne andere Standardbehandlungsoptionen gilt .

NCI-Direktor Dr. Norman E. Sharpless

Kredit: Nationale Gesundheitsinstitute

Im Allgemeinen weisen Tumoren bei krebskranken Kindern und jungen Erwachsenen keine große Anzahl von Mutationen auf und sind daher weniger wahrscheinlich TMB-H. Einige Tumoren, die bei Kindern auftreten, sind jedoch TMB-H, und diese Zulassung bedeutet nun, dass solchen jungen Patienten auch eine neue, potenziell sinnvolle Behandlungsoption zur Verfügung steht.

Beitrag der Genomforschung

Besonders erfreulich ist die Rolle der NCI-gestützten Forschung bei der Identifizierung von TMB als Marker für die Immuntherapie.

Obwohl TMB zum Zeitpunkt der Einführung des Krebsgenomatlas (TCGA) noch nicht einmal als Konzept existierte, verwendeten die Forscher TCGA-Daten , um in erster Linie umfassende Analysen der Beziehung zwischen Tumormutationszahlen und Immuntherapie- Reaktion durchzuführen . Das Ergebnis ist ein weiteres Beispiel dafür, wie das Erstellen großer, qualitativ hochwertiger und vielfältiger Forschungsdaten und deren Veröffentlichung zu unerwarteten Erkenntnissen führen kann, die zu bedeutenden Fortschritten bei der Behandlung führen.

Darüber hinaus unterhält NCI eine nachhaltige und erfolgreiche Partnerschaft mit Foundation Medicine, dem Unternehmen, das FoundationOne CDx entwickelt hat, den Test, mit dem Patienten mit TMB-H-Tumoren für diese Zulassung identifiziert wurden. Von NCI unterstützte Forscher leisteten wichtige Beiträge zur Entwicklung der von diesem Test verwendeten Technologien.

Es ist jedoch zu erwarten, dass dies ein äußerst kompliziertes Forschungsgebiet ist. Selbst mit den besten Tests ist es alles andere als einfach, TMB zu messen und zu entscheiden, was diese Messung für einzelne Patienten bedeutet – insbesondere die Wahrscheinlichkeit einer Reaktion auf eine Immuntherapie abzuschätzen.

Daher hat NCI an anderen Fronten gearbeitet, um weitere Fortschritte zu erzielen, die auf der Verwendung von TMB, MSI und anderen Biomarkern aufbauen, um Behandlungsentscheidungen zu erleichtern. Zum Beispiel hat NCI eine Partnerschaft mit Friends of Cancer Research und mehreren anderen Organisationen im Rahmen des TMB Harmonization Project geschlossen , das daran arbeitet, die Messung der Mutationsbelastung in Tumoren mithilfe verschiedener Technologien und Ansätze zu standardisieren. Dieses Projekt wird dazu beitragen, dass TMB so effektiv wie möglich eingesetzt wird, um Entscheidungen über die Patientenversorgung zu treffen.

NCI unterstützt auch die Forschung durch den Cancer Moonshot SM zu den Auswirkungen von TMB und anderen Biomarkern auf das Ansprechen von Patienten auf Immuntherapie. Diese Bemühung wird von den Forschern durchgeführt , die Teil des Moonshot finanziert sind Krebs Immunmonitoring und Analysezentren und durch eine große öffentlich privaten Partnerschaft die genannte PACT – Initiative .

Gute Nachrichten, aber mehr zu lernen

Diese neue Zulassung ist aufregend und wird unmittelbare Auswirkungen auf die Patientenversorgung haben. Es ist jedoch wichtig zu betonen, dass der TMB-Status nur eine Information über einen Tumor ist. Seine Relevanz für die Behandlung kann von einer Reihe von Faktoren abhängen, einschließlich der körperlichen Fähigkeit und der Bereitschaft eines Patienten, eine weitere Behandlung zu tolerieren.

In KEYNOTE-158 profitierten die meisten Patienten mit TMB-H-Tumoren nicht von Pembrolizumab, und ein kleiner Prozentsatz der Patienten, deren Tumoren einen niedrigen TMB-Wert aufwiesen, sprach auf die Behandlung an. Dies deutet darauf hin, dass wir noch mehr lernen müssen, um vorherzusagen, wer auf Immuntherapeutika ansprechen wird.

Es gibt zum Beispiel Hinweise darauf, dass das Ausmaß an TMB, das erforderlich ist, um die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf eine Immuntherapie zu verbessern, von Krebs zu Krebs variieren kann. Informationen wie, ob der Krebstyp das Ansprechen auf die Behandlung beeinflusst, sind wichtig, da keine Krebsbehandlung ohne Nebenwirkungen, einschließlich finanzieller Toxizität , auskommt .

Größere Studien zu Pembrolizumab, die von der FDA im Rahmen einer beschleunigten Zulassung verlangt werden, und andere von NCI unterstützte Forschungsarbeiten können hoffentlich Antworten auf diese Fragen liefern. Diese Antworten können dann Patienten und ihren Ärzten helfen, informierte Diskussionen zu führen und einen echten Prozess der gemeinsamen Entscheidungsfindung einzuleiten . Für Patienten mit fortgeschrittenem Krebs und ihre Familien sind solche Diskussionen von entscheidender Bedeutung.

Besonders in diesen hektischen Zeiten kann man zynisch werden. Wie ich bereits sagte, engagiert sich NCI für die Bewältigung der Herausforderungen der COVID-19-Pandemie und unterstützt gleichzeitig die Forschung, die erforderlich ist, um die dringendsten Bedürfnisse von Krebspatienten zu befriedigen und wichtige Fortschritte anzukündigen. Die wachsende Rolle und der Wert der Immuntherapie als Krebsbehandlung sind gute Nachrichten für Patienten, und ich denke, das ist es wert, gefeiert zu werden.

Quelle: National Cancer Institute

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