Targeted Drug Trio verbessert das Überleben bei Darmkrebs mit BRAF-Mutationen

In der BEACON CRC-Studie verwendeten die Forscher drei Medikamente, um unterschiedliche Teile desselben Kommunikationswegs in Krebszellen mit einer Mutation im BRAF- Gen anzusprechen .

Bildnachweis: National Cancer Institute / Kelly Crotty

Bei einigen Patienten mit einer aggressiven Form von metastasiertem Kolorektalkarzinom kann ein Behandlungsschema, das aus einer Kombination gezielter Krebsmedikamente besteht, die Lebensdauer verbessern, ohne das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen zu erhöhen. Dies geht aus einer neuen klinischen Studie hervor.

In der Phase-3-BEACON-CRC-Studie wurden sowohl eine Kombination aus drei Wirkstoffen als auch eine Kombination aus zwei Wirkstoffen getestet, um Menschen mit fortgeschrittenem Darmkrebs zu behandeln, deren Tumoren eine spezifische Mutation im BRAF- Gen aufweisen. Die als V600E bezeichnete Mutation tritt bei etwa 10% der metastasierten kolorektalen Karzinome auf und ist mit besonders schlechten Ergebnissen für Patienten verbunden.

Patienten, die das Drei-Medikamente-Regime erhielten, das die Medikamente Encorafenib (Braftovi) , Cetuximab (Erbitux) und Binimetinib (Mektovi) verwendete, hatten das längste Überleben, fast 4 Monate länger als diejenigen, die Standardbehandlungen für fortgeschrittenen Darmkrebs erhielten.

Die Ergebnisse der Studie wurden auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) 2019 in Barcelona vorgestellt und gleichzeitig am 30. September im New England Journal of Medicine ( NEJM ) veröffentlicht. Die Studie wurde von Array BioPharma finanziert, das Encorafenib und Binimetinib herstellt .

"Diese Studie baut auf einem Jahrzehnt der Erforschung der Tumorbiologie von BRAF- mutiertem Kolorektalkarzinom auf und spiegelt eine rationale Kombination wider, um die für diesen Tumor einzigartigen Schwachstellen zu beseitigen", sagte der leitende Forscher der Studie, Scott Kopetz, MD, Ph.D., der Universität von Texas, MD Anderson Cancer Center, in einer Pressemitteilung. "Wir sind ermutigt, mit dieser neuen Therapie eine bedeutende Verbesserung der Ergebnisse zu sehen."

Mehrere Ziele angreifen

Das BRAF-Protein ist Teil eines Kommunikations- oder Signalwegs in Zellen, der für deren Wachstum und Überleben notwendig ist. Bei vielen Krebstypen führt die V600E-Mutation im BRAF- Gen zu einer übermäßigen Aktivität des Proteins, was zu einem unkontrollierten Zellwachstum führt und die Krebsentstehung fördert.

Obwohl gezeigt wurde, dass Medikamente, die BRAF hemmen, wirksame Therapien gegen BRAF V600E-mutiertes Melanom und nicht-kleinzelligen Lungenkrebs sind, „haben BRAF-Inhibitoren allein eine begrenzte Aktivität bei BRAF V600E-mutiertem Darmkrebs“, schrieben die Autoren in NEJM .

Die Herausforderung bei der gezielten Bekämpfung dieses Signalwegs bei Darmkrebs sei die sogenannte Feedback-Aktivierung. Wenn also die BRAF-Aktivität inhibiert wird, können andere Teile des Signalwegs dies kompensieren, indem sie ihre Aktivität erhöhen und dadurch die Inhibition überwinden.

"Viele präklinische Studien haben gezeigt, dass dieses Feedback überwunden werden kann, wenn mehrere Knoten auf diesem Weg anvisiert werden", sagte der Studienleiter Dr. med. Josep Tabernero von der Abteilung für Medizinische Onkologie des Universitätskrankenhauses Vall d'Hebron in Barcelona, Spanien während seiner Präsentation der Ergebnisse auf der ESMO-Tagung.

Für ihre Studie kombinierten die Autoren den BRAF-Inhibitor Encorafenib mit Arzneimitteln, die andere Komponenten des BRAF-Signalwegs hemmen: Cetuximab, das das EGFR-Protein hemmt, und Binimetinib, das das MEK-Protein hemmt.

Die BEACON-CRC-Studie umfasste 665 Patienten mit BRAF V600E-mutiertem metastasiertem Kolorektalkarzinom, deren Erkrankung nach mindestens einer vorherigen Behandlungslinie fortgeschritten war. Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip einem von drei Behandlungsschemata zugeordnet: Triplett-Therapie mit Encorafenib, Cetuximab und Binimetinib; eine Doublet-Therapie mit Encorafenib und Cetuximab; oder eine Kontrollbehandlung bestehend aus Cetuximab und einer von zwei Standard-Chemotherapiebehandlungen nach Wahl des Arztes: Irinotecan oder der Chemotherapie-Cocktail FOLFIRI (Folinsäure, Fluoruracil und Irinotecan).

Dr. Kopetz merkte an, dass die für die Studie gewählten Kontrollbehandlungsoptionen "mit den Versorgungsstandards für Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom mit BRAF V600E-Mutante zum Zeitpunkt des Studienbeginns" im Jahr 2016 in Einklang standen.

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 7,8 Monaten hatten die Patienten im Triplettarm eine mittlere Gesamtüberlebenszeit von 9,0 Monaten, verglichen mit 8,4 Monaten im Doublettarm und 5,4 Monaten im Kontrollarm.

Bei mehr Patienten, die das Triplett-Regime erhielten, verringerte sich die Größe ihrer Tumore (eine Tumorantwort) als bei Patienten im Kontrollarm: 26% gegenüber 2%. Die Forscher berichteten, dass Patienten, die zuvor nur eine Behandlungslinie erhalten hatten, mit größerer Wahrscheinlichkeit ansprechen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 58% der mit der Triplett-Therapie behandelten Patienten, bei 50% der mit der Dublett-Therapie behandelten Patienten und bei 61% der Patienten in der Kontrollgruppe auf.

Allerdings brachen weniger als 10% der Patienten in den Triplett- und Dublettarmen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die Forscher berichteten, dass die Arzneimittel über einen längeren Zeitraum als die Kontrollgruppe verabreicht werden konnten (21 und 19 Wochen gegenüber 7 Wochen). und eine hohe Dosis der Medikamente beizubehalten.

Ein neuer Pflegestandard?

"Eine Standard-Chemotherapie ist bei dieser Patientenpopulation offensichtlich nicht besonders nützlich", sagte Dr. Carmen Allegra, Leiterin der Abteilung für Krebstherapie und -diagnose bei NCI für Gastrointestinale Krebstherapeutika. Die Ergebnisse der Studie sind "ein sehr wichtiger Schritt zur Verbesserung der Ergebnisse für Patienten mit BRAF- mutierten Tumoren", sagte Dr. Allegra, der nicht an der Studie beteiligt war.

Obwohl das Triplett-Regime von der FDA nicht zur Behandlung von BRAF- mutiertem fortgeschrittenem Darmkrebs zugelassen wurde, stellte Dr. Kopetz fest, dass es als Zweitlinien-Behandlungsoption in die Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network aufgenommen wurde.

"Das Triplett-Regime hat möglicherweise klinisch relevante Vorteile gegenüber dem Dublett, aber eine weitere Nachuntersuchung wird die relativen Vorteile der beiden Regime besser definieren", sagte Dr. Tabernero.

Trotzdem „war die Toxizität des Tripletts mit Kosten verbunden“, sagte Dr. Allegra. Nebenwirkungen wie Durchfall, Übelkeit / Erbrechen und Verstopfung traten unter der Triplett-Therapie häufiger auf als unter der Dublett-Therapie.

"Ich denke, es ist immer noch eine offene Frage, ob Sie die drei Medikamente brauchen oder ob zwei Medikamente ausreichen", fuhr er fort. "Ich denke, das Follow-up dieser Studie wird uns helfen, das zu verstehen."

Dr. Tabernero bemerkte, dass Patienten, die die Triplett-Therapie erhielten, zwar mit einer etwas höheren Wahrscheinlichkeit schwerwiegende Nebenwirkungen hatten als Patienten, die die Dublett-Therapie erhielten, jedoch weniger Nebenwirkungen im Zusammenhang mit BRAF-Inhibitoren wie Hautwarzen, Gelenkschmerzen und Muskelschmerzen.

Ein nächster Schritt, sagte Dr. Allegra, ist der Test der Kombination als Erst- oder Erstbehandlung bei Patienten mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom. Aber, warnte er, "bevor ich in diese Richtung gehen würde, würde ich sehr sicher sein wollen, welchen Wert drei Medikamente gegenüber zwei haben."

Tatsächlich gibt es bereits eine laufende Phase-2-Studie, ANCHOR-CRC , in der die Triplett-Therapie als Ersttherapie für Patienten mit metastasierendem BRAF V600E-mutiertem Darmkrebs getestet wird.

"Das Fazit ist, dass dies eine großartige Studie ist, und es ist eine großartige Gelegenheit, Menschen mit Darmkrebs zu helfen, die diese bestimmte Mutation haben und die dazu neigen, sehr, sehr schlechte Prognosen zu haben", schloss Dr. Allegra. "Dies ist ein gigantischer Schritt in die richtige Richtung."

Quelle: National Cancer Institute

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