Enhertu könnte die bevorzugte Therapie für einige metastasierende Brustkrebserkrankungen sein

Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu) hat eine Chemotherapie-Nutzlast, die Krebszellen direkt und benachbarte Krebszellen durch einen "Bystander-Effekt" tötet.

Kredit: Magenkrebs. Mai 2021. https://doi.org/10.1007/s10120-021-01196-3. CC-BY-4.0.

Neue Studienergebnisse zeigen, dass ein neues zielgerichtetes Medikament die Zeit, in der Menschen mit einem aggressiven Subtyp von metastasierendem Brustkrebs lebten, ohne ein Fortschreiten ihres Krebses deutlich verlängerte.

In einem direkten Vergleich war Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu) auch besser beim Schrumpfen von Tumoren als ein anderes zielgerichtetes Medikament, Trastuzumab Emtansin (Kadcyla) . Trastuzumab Emtansin, allgemein als T-DM1 abgekürzt, ist seit 2013 die bevorzugte Zweitlinientherapie für Menschen mit metastasiertem Brustkrebs, der das HER2- Protein überproduziert, bekannt als HER2-positiver Brustkrebs.

Zwischenergebnisse der klinischen Studie , in der die beiden Medikamente bei Patienten verglichen wurden, deren Krankheit nach der Behandlung mit mindestens einem früheren Schema für metastasierten Brustkrebs fortgeschritten war, wurden am 18. September auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2021 vorgestellt Studie läuft, zeigte eine geplante Zwischenanalyse der Daten aus der Studie einen deutlichen Unterschied zwischen den beiden Behandlungen.

Zwölf Monate nach Behandlungsbeginn war der Krebs bei fast 76 % der Patienten in der Trastuzumab-Deruxtecan- oder T-DXd-Gruppe immer noch unter Kontrolle, verglichen mit 34 % der mit T-DM1 behandelten Personen, sagte die leitende Studienprüferin Sara Hurvitz, MD, des UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center.

Das überlegene Ansprechen auf T-DXd war „sehr beeindruckend“ und deutet darauf hin, dass dieses Medikament die neue Standard-Zweitlinienbehandlung für solche Patienten sein sollte, sagte Alexandra Zimmer, MD, klinische Direktorin der Abteilung für Malignome der Frauen im Zentrum für Krebsforschung des NCI. der nicht an der Studie beteiligt war.

„In meiner 15-jährigen Erfahrung als Brustkrebs-Klinik habe ich noch nie eine so deutliche Verbesserung der Wirksamkeit eines neuen Medikaments im Vergleich zur aktuellen Standardtherapie bei metastasiertem Brustkrebs gesehen, daher ist es für unsere Patientinnen wirklich sehr spannend.“ sagte Dr. Hurvitz.

Vergleich zweier gezielter Behandlungen

Bei etwa 15–20% der Menschen mit Brustkrebs produzieren Tumoren HER2, wobei das überschüssige HER2 auf den Tumorzellen das Wachstum des Krebses antreibt. Solche HER2-positiven Tumoren neigen dazu, schneller zu wachsen und breiten sich eher anderswo im Körper aus oder bilden Metastasen als solche, die HER2 nicht überproduzieren.

Trastuzumab und andere Medikamente, sogenannte monoklonale Antikörper , die auf HER2 abzielen, waren als Behandlungen für HER2-positiven Brustkrebs recht erfolgreich. Forscher haben daher neue Medikamente auf Basis dieser Antikörper entwickelt.

Sowohl T-DM1 als auch T-DXd, die als Infusion in eine Vene verabreicht werden, sind Medikamente, die als Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) bekannt sind. Solche Medikamente bestehen aus einem monoklonalen Antikörper, in diesem Fall Trastuzumab, der chemisch mit einem zelltötenden Chemotherapeutikum verbunden ist.

Die Trastuzumab-Komponente von T-DM1 und T-DXd fungiert als Zielsuchgerät, das dem Medikament hilft, seine Chemotherapie-„Nutzlast“ direkt an Tumorzellen abzugeben, die HER2 überproduzieren. Das ADC wird dann in die Zelle transportiert, wo das angehängte Chemotherapeutikum freigesetzt wird.

Die neue Studie, eine große internationale klinische Studie mit dem Namen DESTINY-Breast03, ist die erste, die T-DXd direkt mit einer anderen Behandlung bei Menschen mit Brustkrebs vergleicht. Die Studie wurde von Daiichi Sankyo, Inc. und AstraZeneca, den Entwicklern von T-DXd, finanziert.

Die Ergebnisse einer kleineren klinischen Studie mit dem Namen DESTINY-Breast01 , die letztes Jahr veröffentlicht wurden, veranlassten die Food and Drug Administration, T-DXd als Behandlung für Menschen mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die mindestens erhalten hatten , eine beschleunigte Zulassung zu erteilen zwei frühere HER2-zielgerichtete Behandlungslinien.

Diese Ergebnisse, die zeigten, dass Tumoren bei etwa 60 % der Patienten, die bereits zahlreiche Vorbehandlungen erhalten hatten, auf T-DXd ansprachen, „waren bereits beeindruckend“, sagte Dr. Zimmer. Aber diese Studie verglich das Medikament nicht direkt mit anderen Behandlungen.

„Wir haben darauf gewartet, dass T-DXd in einer großen klinischen Studie wie [DESTINY-Breast03] mit einer anderen Behandlung verglichen wird“, fuhr Dr. Zimmer fort.

Trastuzumab Deruxtecan verbessert das progressionsfreie Überleben, reduziert mehr Tumore

An der DESTINY-Breast03-Studie nahmen 524 Personen mit HER2-positivem Brustkrebs teil, der nicht operativ entfernt werden konnte oder in anderen Körperteilen, einschließlich des Gehirns, Metastasen gebildet hatte. Die Teilnehmer wurden zufällig zugewiesen, um entweder T-DM1 oder T-DXd zu erhalten. Alle hatten zuvor eine Behandlung mit Trastuzumab (Herceptin) und einem Taxan- basierten Chemotherapeutikum erhalten.

Nach 13,9 Monaten Nachbeobachtungszeit betrug die mediane Zeit, in der Personen, die T-DM1 erhielten, ohne Fortschreiten ihrer Erkrankung 6,8 Monate. In der mit T-DXd behandelten Gruppe war die mediane Zeit ohne Krankheitsprogression nach 15,5 Monaten noch nicht erreicht.

Bei etwa 80 % der Patienten, die T-DXd erhielten, schrumpften die Tumore oder verschwanden vollständig bei bildgebenden Verfahren, verglichen mit 34 %, die mit T-DM1 behandelt wurden.

Das Forschungsteam verfolgt die Teilnehmer weiterhin, um herauszufinden, ob es einen Unterschied in der Lebenserwartung der Personen in den beiden Behandlungsgruppen insgesamt gibt. Sie werden auch die Lebensqualität der Teilnehmer in den beiden Gruppen vergleichen.

Schwerwiegende behandlungsbedingte Nebenwirkungen traten bei etwa 45 % der Personen in der T-DXd-Gruppe und bei etwa 40 % der Personen in der T-DM1-Gruppe auf, sagte Javier Cortés, MD, Ph.D., vom International Breast Cancer Center in Barcelona, der die Ergebnisse von DESTINY-Breast03 beim ESMO-Treffen präsentierte.

Fast 13 % der Personen in der T-DXd-Gruppe brachen die Behandlung wegen schwerwiegender Nebenwirkungen ab, verglichen mit 5 % in der T-DM1-Gruppe. Und bei mehr Personen in der T-DXd-Gruppe als in der T-DM1-Gruppe wurde die Dosis des Medikaments aufgrund von Nebenwirkungen reduziert.

Die Hauptnebenwirkung, über die die Forscher besorgt waren, ist eine potenziell schwerwiegende Art von Lungenentzündung. Dieser Zustand, der als interstitielle Lungenerkrankung oder ILD bezeichnet wird, führte bei den 184 Teilnehmern der früheren DESTINY-Breast01-Studie zu fünf behandlungsbedingten Todesfällen.

Aufgrund dieser Bedenken wurden die Teilnehmer an DESTINY-Breast03 sorgfältig auf Anzeichen von ILD überwacht, sagte Dr. Hurvitz. Obwohl 10,5 % der Personen in der T-DXd-Gruppe eine ILD entwickelten, verglichen mit nur 1,9 % in der T-DM1-Gruppe, „verstarb in dieser viel größeren Studie niemand in einer der Behandlungsgruppen an ILD und niemand hatte eine schwere ILD. Nur zwei Patienten in der T-DXd-Gruppe hatten eine mittelschwere ILD“, fuhr sie fort.

Basierend auf den neuen Studienergebnissen „Ich denke, wir können viele dieser Bedenken [über ILD] beiseite legen“, sagte Shanu Modi, MD, der sich auf die Behandlung von Brustkrebs am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York spezialisiert hat und die Ergebnisse diskutierte in der Sitzung. „Um T-DXd sicher zu verabreichen, sind jedoch „Wachsamkeit und frühzeitiges Eingreifen unbedingt erforderlich“, fuhr Dr. Modi fort, der nicht an DESTINY-Breast03 beteiligt war, aber ein Forscher an DESTINY-Breast01 war.

Menschen, die Anzeichen von ILD entwickeln, müssen die Einnahme des Medikaments sofort abbrechen, können Steroide zur Kontrolle der Lungenentzündung erhalten und können von einem Lungenspezialisten überwacht werden, bis das Problem behoben ist, sagte Dr. Hurvitz.

Sie merkte jedoch an: "Wenn ein Patient aufgrund von ILD an Kurzatmigkeit oder niedrigem Sauerstoffgehalt leidet, lautet die aktuelle Empfehlung, dieses Medikament dauerhaft abzusetzen."

Erklären der Unterschiede zwischen zwei HER2-gerichteten Medikamenten

Mehrere Unterschiede zwischen T-DXd und T-DM1 könnten erklären, warum T-DXd effektiver ist, sagte Dr. Cortés.

Die beiden Medikamente tragen unterschiedliche Arten von Chemotherapie-Nutzlasten, und jedes T-DXd-Molekül liefert etwa doppelt so viel Chemotherapie an HER2-positive Zellen wie ein Molekül T-DM1, erklärte Dr. Cortés.

Am wichtigsten ist vielleicht, dass Studien an Mäusen und im Labor gezüchteten Zellen darauf hindeuten, dass die Chemotherapiekomponente von T-DXd, sobald sie freigesetzt wurde, in benachbarte Zellen eindringen und diese abtöten kann, einschließlich Tumorzellen, die HER2 nicht überproduzieren.

Bei HER2-positivem Brustkrebs produzieren nicht alle Zellen innerhalb eines Tumors HER2, erklärte Dr. Modi. Dieser „Bystander-Effekt“ von T-DXd, der bei T-DM1 nicht beobachtet wurde, sei daher für die Behandlung dieser Form von Brustkrebs besonders wichtig, sagte sie.

Zukünftige Richtungen

Zahlreiche Studien zu T-DXd allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten bei Menschen mit Brustkrebs – sowie anderen Krebsarten, die HER2 überproduzieren, einschließlich Lungen- und Magenkrebs – sind im Gange oder geplant oder wurden kürzlich abgeschlossen. Aktuelle Ergebnisse einer kleinen klinischen Studie zeigten beispielsweise, dass T-DXd bei mehr als der Hälfte der Menschen mit vorbehandeltem HER2-positivem Lungenkrebs Tumore schrumpfte.

Forscher untersuchen das Medikament jetzt bei Menschen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium, um herauszufinden, ob es das Fortschreiten der Krankheit aufhalten oder sogar heilen kann, sagte Dr. Hurvitz. Andere Studien, darunter eine, die von Dr. Zimmer am NIH Clinical Center geleitet wurde , werden die Auswirkungen von T-DXd speziell auf HER2-positiven Brustkrebs untersuchen, der sich auf das Gehirn ausgebreitet hat.

„Es gibt auch eine Studie, die sich mit T-DXd bei Brustkrebs mit HER2-niedrigem Brustkrebs befasst, was bedeutet, dass es sich nicht um einen HER2-positiven Tumor handelt, sondern ein wenig HER2 auf der Oberfläche von Tumorzellen aufweist“, sagte Dr. Hurvitz. Etwa zwei Drittel der hormonrezeptorpositiven Brustkrebse und etwa ein Drittel der dreifach-negativen Brustkrebse fallen in diese Kategorie, stellte sie fest.

Darüber hinaus, sagte Dr. Modi, bleibt abzuwarten, ob T-DM1 oder andere Behandlungen das Fortschreiten der Krankheit bei Menschen mit metastasiertem HER2-postivem Brustkrebs stoppen können, deren Krankheit schließlich unter T-DXd fortschreitet.

Quelle: National Cancer Institute

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