Kann einer chronischen Graft-versus-Host-Krankheit vorgebeugt werden?

AT-Zelle (blau), die eine infizierte Zelle (grün) angreift. Es gibt verschiedene Arten von T-Zellen, einschließlich naiver T-Zellen, die noch nie auf ein Antigen gestoßen sind.

Kredit: National Institutes of Health

Für einige Menschen mit aggressiven Blutkrebsarten, wie bestimmten Arten von Leukämie, kann eine Behandlung, die als allogene Stammzelltransplantation bezeichnet wird, das am meisten gewünschte Ergebnis in der Krebsbehandlung liefern: eine Heilung.

Aber manchmal führt das Verfahren zu einem langfristigen, schwächenden Zustand, der als Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) bekannt ist. GvHD tritt auf, wenn Immunzellen des Spenders, die zusammen mit den Stammzellen während der Transplantation verabreicht werden, zusammen mit den Krebszellen gesundes Gewebe im Körper des Empfängers angreifen.

Eine neue Studie berichtet, wie eine chronische GVHD nach einer Stammzelltransplantation verhindert werden kann: durch Entfernen von Immunzellen, die als naive T-Zellen bezeichnet werden, aus den gespendeten Zellen, bevor sie transplantiert werden. Die Forscher fanden heraus , dass dies das Risiko einer chronischen GVHD bei den Studienteilnehmern erheblich verringerte , ohne dass die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls erkennbar anstieg .

„Es ist eine Strategie, die den idealen Punkt zu treffen scheint“ zwischen der Aufrechterhaltung der Bereitstellung nützlicher Immunzellen und der Verhinderung chronischer GVHD, erklärte Marie Bleakley, MD, Ph.D., vom Fred Hutchinson Cancer Research Center, die die Studie leitete.

In drei kleinen klinischen Studien entwickelten nur 7 % von 138 Patienten, die eine naive T-Zell- depletierte Transplantation erhielten, eine chronische GVHD , verglichen mit mehr als 40 % einer Gruppe ähnlicher Patienten, die in der Vergangenheit eine Standardtransplantation im selben Krebszentrum erhalten hatten . Von den Fällen von chronischer GVHD, die sich bei Patienten entwickelten, die die experimentelle Transplantation erhielten, war keiner schwerwiegend.

Die Ergebnisse der Studien wurden zusammen am 10. Januar im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht .

Die Studien waren alle nicht randomisierte Phase-2-Studien, was bedeutet, dass alle Teilnehmer die experimentelle Behandlung erhielten. Dr. Bleakley und ihre Kollegen führen derzeit zwei randomisierte Studien durch, um diese frühen Ergebnisse zu bestätigen.

Randomisierte Studien sind erforderlich, bevor Änderungen am Standard-Transplantationsschema vorgenommen werden könnten, erklärte Dr. Steven Pavletic vom Center for Cancer Research des NCI. „Aber wenn wir allogene Transplantationen durchführen können, ohne dass Patienten an [chronischer] GVHD leiden, ist das enorm“, sagte er.

Stammzelltransplantation: Die ursprüngliche Krebsimmuntherapie

Blutkrebs entsteht aus Stammzellen im Knochenmark , die die Blutzellen des Körpers produzieren, einschließlich der weißen Blutkörperchen, die zur Bekämpfung von Infektionen benötigt werden. Als Teil der Behandlung einiger aggressiver Arten von Blutkrebs können Menschen eine allogene Stammzelltransplantation erhalten.

Dieses Verfahren zerstört das Knochenmark, in dem sich die Stammzellen befinden, mit hohen Dosen von Chemotherapie und manchmal Strahlentherapie. Anschließend erhält der Patient eine Infusion gesunder Stammzellen von einem Spender, häufig einem Familienmitglied, der so abgestimmt ist, dass das Risiko einer Transplantatabstoßung und GVHD minimiert wird .

Diese Stammzellen wandern zum Knochenmark und versorgen den Patienten im Laufe der Zeit mit völlig neuen Blutzellen. Darüber hinaus werden die zusammen mit den Stammzellen infundierten Immunzellen hoffentlich alle verbleibenden Krebszellen im Körper erkennen und abtöten, ein Phänomen, das als Graft-versus-Leukemia-Effekt bezeichnet wird.

„Die allogene Stammzelltransplantation ist eine Form der Krebsimmuntherapie“, sagte Dr. Pavletic. „Es gibt sie schon seit mehr als 50 Jahren, aber sie ist wirklich der Vorläufer von [Dingen wie] der CAR-T-Zelltherapie , die wir heute haben.“

T-Zellen gehören zu den vielen Arten von Immunzellen, die Krebszellen angreifen können. Aber es gibt mehrere Untergruppen von T-Zellen. Naive T-Zellen sind noch nie auf ein Antigen gestoßen – ein Protein oder ein anderes Molekül, das eine Immunantwort hervorrufen kann . Aus noch nicht vollständig geklärten Gründen reagieren sie eher auf gesunde Zellen des Transplantatempfängers.

Wenn Immunzellen diese gesunden Gewebe angreifen und schädigen, kann GVHD die Folge sein. GVHD kann sich innerhalb weniger Monate nach der Transplantation entwickeln, was als akute GVHD bezeichnet wird. Die am häufigsten geschädigten Organe bei akuter GVHD sind Haut, Leber und Darm.

Bei manchen Menschen kann eine akute GVHD durch den Einsatz von immunsuppressiven Medikamenten behoben werden. GVHD, die sich später entwickelt und bestimmte charakteristische Merkmale aufweist – einschließlich spezifischer Veränderungen an Haut, Mund, Augen und Gelenken – wird als chronische GVHD betrachtet, erklärte Dr. Bleakley.

„Chronische GVHD ist oft eine wirklich ernste Erkrankung und kann Monate bis Jahre andauern“, sagte Dr. Bleakley. „Es ist die Hauptursache für Behinderungen und chronische Krankheiten bei [Stammzell-] Transplantationsempfängern“, fügte sie hinzu. Bei manchen Menschen kann der Zustand tödlich sein.

Und wenn jemand eine chronische GVHD entwickelt, muss er möglicherweise viele Jahre lang Medikamente einnehmen, die sein Immunsystem unterdrücken.

Immunsupprimierende Medikamente können Nebenwirkungen haben und das Infektionsrisiko erhöhen. Sie können auch Probleme verursachen, wenn ein Krebs erneut auftritt, erklärte Dr. Bleakley. Menschen können im Allgemeinen keine Immuntherapien wie CAR-T-Zellen erhalten, während sie diese Medikamente einnehmen, aber sie können sie nicht absetzen, ohne das Risiko einer Verschlechterung ihrer GVHD einzugehen. „Dann sind wir in einer Art Catch-22-Position“, sagte sie.

Gezielte T-Zell-Depletion: Nur naive T-Zellen loswerden

Forscher hatten zuvor versucht, vor der Transplantation alle T-Zellen aus gespendeten Zellen zu entfernen, eine Strategie, die als T-Zell-Depletion bezeichnet wird. Aber nicht alle T-Zellen sind gleich aufgebaut. Ohne beispielsweise T-Gedächtniszellen, die zuvor spezifischen Krankheitserregern ausgesetzt waren und sich an diese erinnern können, entwickelten viele Menschen nach ihrer Transplantation schwere oder tödliche Infektionen.

Die Idee, nur naive T-Zellen zu entfernen, entstand vor fast zwei Jahrzehnten, erklärte Warren Shlomchik, MD, Direktor für hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelltherapie am UPMC Hillman Cancer Center in Pittsburgh, leitender Prüfarzt der Studie.

Zu dieser Zeit untersuchten Dr. Shlomchik und seine Kollegen während ihrer Arbeit an der Yale University den Unterschied zwischen dem Beitrag von naiven und Gedächtnis-T-Zellen zu GHVD . „Als wir erkannten, dass Gedächtniszellen weniger GVHD verursachten, sahen wir die Möglichkeit, [diesen Befund] von der Bank auf das Krankenbett zu übertragen“, sagte er.

Um bestimmte Arten von T-Zellen aus Spendertransplantaten herauszuziehen, passten sie eine Labortechnik zur Trennung von Zellen an, bei der Antikörper verwendet werden, die mit mikroskopisch kleinen Eisenperlen verbunden sind. Die Antikörper sind so konstruiert, dass sie an Proteine binden, die nur auf bestimmten Arten von T-Zellen vorkommen. Das Spenderblut wird dann durch einen Magneten geleitet, der sich an die Eisenperlen heftet und nur die unerwünschten T-Zellen aus dem Transplantat entfernt.

Sein Team erkannte schnell das Potenzial für den Einsatz der Technik in der Klinik. Im Jahr 2005 traten sie dem NCI-Programm „ Developmental Therapeutics Program Rapid Access to Intervention Development“ (RAID) bei, das darauf ausgelegt war, Ideen aus der Grundlagenforschung in prüfbare Behandlungen umzusetzen.

Sie gingen dann eine Partnerschaft mit Fred Hutchinson ein, die eines der größten Stammzelltransplantationsprogramme in den Vereinigten Staaten betreibt, und holten einen Partner eines Biotechnologieunternehmens an Bord, um ein Produkt herzustellen, das für die Methode der selektiven T-Zell Depletion benötigt wird.

Im Laufe des nächsten Jahrzehnts testete das klinische Team von Fred Hutchinson die Strategie in drei Studien in der Frühphase. Sie begannen mit hohen Dosen von Chemotherapie und Strahlentherapie vor der Transplantation – bekannt als Konditionierungsschema – was die Teilnahme auf jüngere, gesündere Menschen beschränkte.

Im Laufe der Zeit stellten die Forscher fest, dass auch weniger intensive Konditionierungsprogramme verwendet werden könnten. Dadurch konnte das Team für den dritten Versuch die Altersobergrenze für die Teilnahme von 55 auf 60 Jahre heraufsetzen.

Zwischen 2009 und 2020 erhielten 138 Menschen mit akuter Leukämie die naiven T-Zell depletierten Transplantate. Alle Teilnehmer erhielten auch die Standardmedikamente, die unmittelbar nach der Transplantation verabreicht wurden, um GVHD zu verhindern. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung der Ergebnisse wurden die überlebenden Studienteilnehmer für einen Median von 4 Jahren nachbeobachtet.

Kopf an Kopf gegen den Pflegestandard

Fast drei Viertel der Teilnehmer entwickelten eine leichte akute GVHD, die hauptsächlich den oberen Gastrointestinaltrakt betraf . Teilnehmer, die eine akute GVHD entwickelten, hatten eine geringere Wahrscheinlichkeit, dass ihr Krebs zurückkehrte oder starb, was Dr. Bleakley dem Graft-versus-Leukemia-Effekt zuschrieb.

Von den 7 % der Teilnehmer, die eine chronische GVHD entwickelten, waren die Symptome in fast allen Fällen mild und keiner schwer. Im Vergleich dazu entwickelten zwischen 42 % und 45 % der Personen, die zuvor Standard-Stammzelltransplantationen bei Fred Hutchinson erhalten hatten, eine chronische GVHD.

Etwas mehr als 20 % der Teilnehmer, die die naive T-Zell depletierte Transplantation erhielten, erlitten einen Rückfall ihres Krebses, ähnlich wie bei historischen Vergleichsgruppen. Dies und ähnliche Überlebenschancen im Vergleich zu Personen, die Standardtransplantationen erhalten hatten, legen nahe, dass der Graft-versus-Leukemia-Effekt durch die Entfernung der naiven T-Zellen nicht beeinträchtigt wurde, erklärte Dr. Bleakley.

Zwei kleine randomisierte Studien – eine bei Erwachsenen und eine bei Kindern – vergleichen jetzt direkt die Raten chronischer GVHD bei Personen, die nach dem Zufallsprinzip einer von drei Arten von Transplantationen zugewiesen wurden: naive T-Zell-depletierte Transplantationen, Standardtransplantationen oder eine Art von Transplantation, die ist in letzter Zeit häufiger zum Einsatz gekommen. Patienten, die diesen letzten Typ erhalten, erhalten unmittelbar nach der Transplantation das Chemotherapeutikum Cyclophosphamid, das T-Zellen unterdrücken kann, die wahrscheinlich das Gewebe des Empfängers angreifen.

Neben dem Ziel, die Raten chronischer GVHD mit naiven T-Zell-depletierten Transplantationen zu senken, „wollen wir [auch] hohe Überlebensraten und niedrige Rückfallraten“, fuhr sie fort. „Ist das, was wir entwickelt haben, wirklich besser als der Pflegestandard? Wir denken schon, aber wir können es nicht wissen, bis wir die randomisierten Studien tatsächlich durchgeführt haben.“

Die laufenden Studien werden auch bestimmen, ob diese Methode zur Depletion naiver T-Zellen in anderen Krankenhäusern repliziert werden kann. Die ersten Erfahrungen in der pädiatrischen Studie, die die Machbarkeit der Replikation der Technik zeigten, seien ermutigend gewesen, erklärte Dr. Bleakley.

„Wir haben ein halbes Dutzend anderer Zentren trainiert, und sie erzielen [bisher] wirklich gute Ergebnisse für die naive T-Zell-Depletion“, sagte sie.

Wenn die Ergebnisse der laufenden Studien wie erhofft ausfallen, muss die neue Technik auch bei älteren Erwachsenen getestet werden, sagte Dr. Pavletic. Alle Teilnehmer an den laufenden randomisierten Studien sind 60 Jahre oder jünger, aber „etwa 80 % der [Blut-] Krebserkrankungen treten bei Patienten auf, die älter als 60 Jahre sind“, erklärte er. Derzeit werden Stammzelltransplantationen bei Menschen über 75 Jahren selten eingesetzt, fügte er hinzu.

Das Team von Fred Hutchinson hatte damit begonnen, eine Kombination aus weniger intensiven Konditionierungsregimen für ältere Patienten und naiver T-Zell-Depletion als Teil der kürzlich veröffentlichten Studie zu testen, sagte Dr. Bleakley.

Als sie und ihre Kollegen mit diesen Studien begannen, erklärte sie, waren sie sich nicht sicher, ob intensive Konditionierungsprogramme eine Voraussetzung dafür waren, dass Transplantationen funktionieren – das heißt, sich im Knochenmark niederlassen und mit der Produktion gesunder Blutzellen beginnen, bekannt als Transplantation .

„Aber in der letzten Studie erhielten die Hälfte der Patienten ein weniger intensives Konditionierungsschema und ihre Transplantation war in Ordnung. Wir glauben also, dass wir [die Intensität noch weiter] zurücknehmen können“, sagte sie.

Quelle: National Cancer Institute

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