Weitere Behandlungsmöglichkeiten für einige Männer mit metastasiertem Prostatakrebs

Enzalutamid und Apalutamid blockieren den Androgenrezeptor (AR) auf Krebszellen und stumpfen die Fähigkeit von Androgen (A) ab, das Wachstum von Prostatakrebs zu fördern.

Kredit: Krebs 2017. doi: 10.3390 / Krebs9020020. CC BY 4.0.

Die Behandlungslandschaft für metastasierten Prostatakrebs verschiebt sich und erweitert sich erneut, wie aus zwei großen klinischen Studien hervorgeht, die auf der Jahrestagung 2019 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurden.

In der ENZAMET-Studie wurde das Medikament Enzalutamid (Xtandi) und in der TITAN-Studie Apalutamid (Erleada) bei Männern getestet, deren Krebs immer noch auf hormonsuppressive Therapien anspricht – auch als kastrationsempfindlicher Prostatakrebs bezeichnet. In beiden Studien hat die Kombination der jeweiligen Medikamente mit der Androgen-Deprivationstherapie (ADT) wesentlich dazu beigetragen, dass Männer insgesamt länger lebten und wie lange sie lebten, ohne dass sich ihr Krebs verschlimmerte.

Die Ergebnisse beider Studien wurden gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht .

Enzalutamid und Apalutamid sind bereits von der Food and Drug Administration zur Behandlung von Prostatakrebs zugelassen, der nicht mehr auf Therapien anspricht, die den Spiegel des Hormons Androgen senken, das als hormonresistente (oder kastrationsresistente) Krankheit bezeichnet wird. Es wird erwartet, dass diese Genehmigungen auf der Grundlage dieser neuen Daten erweitert werden.

In Bezug auf die Behandlung bedeuten die Ergebnisse der Studie nun, dass "es mehr Behandlungsmöglichkeiten für Patienten gibt", sagte Dr. William Dahut, der klinische Direktor des NCI Center for Cancer Research , der auf die Behandlung von Prostatakrebs spezialisiert ist, an beiden jedoch nicht beteiligt war Studie.

Während des ASCO-Treffens stimmte Dr. Tanya Dorff, Leiterin des Programms für Urogenitalkrebs im umfassenden Krebszentrum der Stadt der Hoffnung in Kalifornien, zu. Die Studien bestätigen auch den Wert einer Intensivierung der Behandlung bei Männern mit hormonsensitivem metastasierendem Prostatakrebs, sagte Dr. Dorff, "anstatt kastrationsresistenten Patienten vorbehalten zu sein."

In fünf Jahren eine große Verschiebung der Behandlung

Bei Männern, bei denen metastasierter hormonsensitiver Prostatakrebs diagnostiziert wird, wird der Krebs typischerweise durch Androgene, die größtenteils in den Hoden produziert werden, zum Wachsen und zur Ausbreitung gebracht. Seit vielen Jahren sind Behandlungen, die die Androgenproduktion blockieren, eine Hauptstütze für Männer, bei denen anfangs metastasierter Prostatakrebs diagnostiziert wurde.

Ab 2014 begann sich dies zu ändern, nachdem eine große klinische Studie gezeigt hatte, dass die Zugabe des Chemotherapeutikums Docetaxel zu ADT die Lebenserwartung von Männern mit hormonabhängiger Erkrankung verbesserte . Kurz danach zeigte eine andere klinische Studie, dass die Zugabe von Abirateron zu ADT auch das Überleben dieser Männer verbesserte, obwohl dies hauptsächlich bei Männern mit vielen metastasierten Tumoren der Fall war, die als hochvolumige Erkrankung bekannt sind.

Docetaxel, das Krebszellen direkt abtötet, kann jedoch erhebliche Nebenwirkungen haben, und einige Patienten sind nicht gesund genug, um dies zu tolerieren. Und Abirateron – das die Androgenproduktion im gesamten Körper blockiert – kann auch Nebenwirkungen verursachen, einschließlich solcher, die die Leber betreffen. Es muss auch in Kombination mit dem Steroid Prednison verabreicht werden, das seine eigene Toxizität aufweist.

Enzalutamid und Apalutamid blockieren den Androgenrezeptor auf Krebszellen und hemmen die Fähigkeit von Androgenen, das Wachstum von Prostatakrebs zu fördern. Die Wirksamkeit der Medikamente bei hormonresistentem metastasiertem Prostatakrebs veranlasste die Forscher, sie bei Männern mit weniger fortgeschrittener Erkrankung zu testen. Das Ziel bestand darin, herauszufinden, ob sie "eine vollständigere Reduzierung des Androgensignals" in hormonempfindlichen Prostatakrebszellen bewirken können ", erklärte Dr. Kim Chi von der BC Cancer Agency in Vancouver, einem führenden Forscher in der TITAN-Studie.

Dies zu tun, sagte Dr. Chi während einer Präsentation der TITAN-Daten auf dem ASCO-Treffen, könnte dazu beitragen, die normalerweise unvermeidliche Entwicklung von hormonresistentem Krebs, der schwieriger zu behandeln ist und ein Hauptgrund für den Tod von Prostatakrebs ist, zu verhindern.

Verbesserung der Lebenserwartung von Patienten

An der ENZAMET-Studie, die zum Teil vom Arzneimittelhersteller Astellas Pharma sowie von staatlichen Gesundheitsbehörden in Kanada und Australien finanziert wurde, nahmen mehr als 1.100 Männer (größtenteils außerhalb der USA) an hormonsensitivem metastasierendem Prostatakrebs teil. Die Männer wurden nach dem Zufallsprinzip in Kombination mit Enzalutamid oder einem der drei anderen Androgenblocker einer ADT unterzogen.

Bei einem mittleren Follow-up von fast 3 Jahren hatten Männer, die ADT plus Enzalutamid erhielten, ein um 33% reduziertes Todesrisiko , wobei 80% noch am Leben waren, verglichen mit 72% der mit ADT plus einem anderen Antiandrogen-Medikament behandelten Männer, berichtete der Studienleiter , Christopher Sweeney, MBBS, vom Dana-Farber Cancer Institute.

Männer in der Enzalutamid-Gruppe hatten auch ein besseres klinisches progressionsfreies Überleben (PFS), das das Forscherteam als die Zeit bis zum Wiederauftreten krankheitsbedingter Symptome, dem Nachweis neuer Metastasen in bildgebenden Untersuchungen oder dem Beginn einer anderen Krebsbehandlung definierte für Prostatakrebs, je nachdem, was zuerst auftrat. Nach 3 Jahren lebten 63% der Männer in der Enzalutamidgruppe ohne klinisches Fortschreiten ihrer Krankheit, verglichen mit 33% in der Standardbehandlungsgruppe .

Obwohl Enzalutamid unabhängig davon, ob bei Männern ein hohes oder ein niedriges Krankheitsvolumen auftrat, wirksam zu sein schien, war eine frühzeitige Behandlung mit Docetaxel als ein offensichtlicher Differenzierungsfaktor geplant. Fast die Hälfte der Männer in beiden Behandlungsgruppen erhielt eine frühe Behandlung mit Docetaxel, und bei diesen Männern war Enzalutamid nicht mit einem längeren Gesamtüberleben verbunden .

Nebenwirkungen und schwerwiegende Nebenwirkungen traten häufiger bei Männern auf, die mit Enzalutamid behandelt wurden, darunter erhöhter Blutdruck und Müdigkeit. Bei Männern, die auch Docetaxel erhielten, wurde die Rate der peripheren Neuropathie in der Enzalutamid-Gruppe mehr als verdreifacht. Sieben mit Enzalutamid behandelte Männer erlitten Anfälle, verglichen mit keinem Mann in der Standardbehandlungsgruppe, und insgesamt brachen mehr als doppelt so viele Männer die Behandlung mit Enzalutamid ab (33 gegenüber 14).

Unter dem Gesichtspunkt der Wirksamkeit wurden ähnliche Ergebnisse in der TITAN-Studie mit Apalutamid beobachtet. Die Studie wurde vom Arzneimittelhersteller Janssen Pharmaceuticals finanziert und umfasste mehr als 1.000 Männer mit hormonsensitivem metastasierendem Prostatakrebs. Die Teilnehmer erhielten nach dem Zufallsprinzip ADT zusammen mit einem Placebo oder ADT plus Apalutamid.

Nach 2-jähriger Nachbeobachtungszeit waren ungefähr 82% der Männer, die ADT plus Apalutamid erhielten, noch am Leben , verglichen mit 74% bei Männern, die mit ADT plus Placebo behandelt wurden, was eine Verringerung des Todesrisikos um 33% bedeutet. Die andere primäre Messgröße der Studie war die Zeitspanne, in der Männer ohne Belege lebten, während derer ihre Krankheit fortgeschritten war. Dies wird als radiographisches PFS bezeichnet. Bei einem medianen Follow-up von fast 2 Jahren zeigten mit ADT plus Apalutamid behandelte Männer eine 50% ige Verbesserung des radiologischen PFS als mit ADT allein behandelte Männer.

Hautausschlag war eine der häufigsten Nebenwirkungen bei Männern, die mit Apalutamid behandelt wurden, wobei mehr als ein Viertel dieses Problem hatte. Für die meisten Männer verursachte der Ausschlag keine Symptome, aber er war nach wie vor der Hauptgrund dafür, dass Männer die Behandlung mit Apalutamid abbrachen, sagte Dr. Chi.

Das Medikament schien auch in verschiedenen Untergruppen von Patienten, einschließlich Männern mit geringem und hohem Krebsvolumen, wirksam zu sein. Zum Zeitpunkt der letzten Analyse der Daten stellte Dr. Chi fest, dass ungefähr zwei Drittel der Männer im Apalutamid-Arm das Medikament immer noch einnahmen.

Wie man wählt?

Weitere Behandlungsoptionen erfordern auch, dass Ärzte und Patienten mehr Entscheidungen treffen. Im Fall von Enzalutamid und Apalutamid, sagte Dr. Dahut, könnten beide Medikamente "besonders gut für Männer mit geringem Krankheitsvolumen geeignet sein, die möglicherweise vor Docetaxel zurückschrecken", da Bedenken hinsichtlich der Nebenwirkungen bestehen.

Im Gegensatz zu Docetaxel, das im Krankenhaus intravenös verabreicht werden muss, sind Enzalutamid, Apalutamid und Abirateron orale Arzneimittel, die zu Hause eingenommen werden können, sodass sie auch den Patienten mehr Komfort bieten. Auf der anderen Seite tolerieren viele Patienten Docetaxel ziemlich gut, stellte Dr. Dahut fest, und es wird für eine feste Dauer verabreicht, nicht kontinuierlich wie die anderen Medikamente.

Die Kosten könnten auch bei den drei Hormontherapeutika eine Rolle spielen, erklärte Dr. Michael Carducci, der sich auf die Behandlung von Prostatakrebs am Sidney Kimmel Cancer Center der Johns Hopkins University spezialisiert hat.

"Unsere unterversicherten Patienten haben Mühe, die Kosten für diese Medikamente zu decken", sagte er.

Während einer ASCO-Sitzung zu den TITAN-Ergebnissen fügte Dr. Carducci hinzu, dass andere Faktoren wie das Alter die Behandlungsentscheidungen beeinflussen können. Wenn ältere Patienten „von einigen Nebenwirkungen [dieser Medikamente] erfahren, möchten sie sich nicht alt oder gebrechlich fühlen“, sagte er. Während sie bereit sind, sich einer ADT zu unterziehen, bleibt die Idee, mehr Therapie hinzuzufügen, ein Problem.

Die Forscher identifizieren weiterhin potenzielle Biomarker oder spezifische klinische Faktoren, die identifizieren können, welche Patienten die besten Kandidaten für eine bestimmte Behandlung sein könnten, bemerkte Dr. Dorff. In der Zwischenzeit müssten die Kliniker "gemeinsam mit unseren Patienten fundierte Entscheidungen treffen".

Und obwohl die Möglichkeit besteht, diese verschiedenen Behandlungen zu kombinieren, betonte sie: "Kombinationen haben sich noch nicht als vorteilhaft erwiesen und sollten nicht außerhalb einer klinischen Studie angeboten werden."

Quelle: National Cancer Institute

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