Eine Krebsnemesis überwinden? KRAS-Inhibitor zeigt in der frühen Studie

vielversprechende Ergebnisse

Mehr als 30% aller Krebserkrankungen beim Menschen werden durch Mutationen in RAS-Genen verursacht.

Kredit: Nationales Krebsinstitut

Nach jahrzehntelangen Versuchen entwickelten die Wissenschaftler 2013 ein bahnbrechendes Medikament gegen eines der am schwersten zu behandelnden krebsrelevanten Proteine , KRAS. Die Ergebnisse für den ersten KRAS-Inhibitor, der in eine klinische Studie aufgenommen wurde, sind jetzt veröffentlicht worden und sehen bislang vielversprechend aus.

Das experimentelle Medikament AMG 510 zielt spezifisch auf eine mutierte Form von KRAS ab, die als G12C bezeichnet wird. Etwa ein Drittel aller Krebserkrankungen wird durch schädliche Mutationen in der RAS- Genfamilie verursacht. Die KRAS G12C-Mutation tritt bei ca. 13% der Lungenkrebskranken, 3% der Darmkrebskranken und 1% bis 3% der Personen mit anderen soliden Tumoren auf.

Das sind Zehntausende von Menschen, bei denen jedes Jahr Krebs diagnostiziert wird, sagte einer der Ermittler der Studie, Greg Durm, MD, von der Indiana University School of Medicine.

In Mausmodellen von Krebs beim Menschen schrumpfte die Behandlung die Tumore vollständig und führte in einigen Fällen zu lang anhaltenden Heilungen. Basierend auf vorläufigen Daten einer kleinen Anzahl von Patienten erwies sich AMG 510 als sicher und zeigte Aktivität gegen verschiedene Arten von Tumoren mit einer KRAS G12C-Mutation .

Mutante KRAS-Proteine galten früher als „nicht austauschbar“, da herkömmliche Ansätze zur Blockierung von Enzymen bei KRAS nicht funktionieren würden. Diese Sichtweise änderte sich in letzter Zeit, als Fortschritte in der Technologie und in der Entdeckung von Medikamenten einen neuen Weg aufzeigten, um das Protein anzugreifen.

Die ersten Ergebnisse der klinischen Studie, die am 30. Oktober in Nature veröffentlicht wurde , sind "äußerst aufregend", sagte Dr. Durm. KRAS ist "etwas, an dem wir seit Jahrzehnten arbeiten, und wir haben endlich etwas, das nicht nur erträglich, sondern auch effektiv aussieht", fügte er hinzu.

Der Prozentsatz der Patienten, deren Krebs nach der Behandlung mit AMG 510 geschrumpft ist oder verschwunden ist, war "sehr hoch für ein neues Medikament, und deshalb sind alle so aufgeregt darüber", sagte ein anderer Prüfer der Studie, Dr. Gerald Falchook vom Sarah Cannon Research Institute in Denver, Colorado.

Ein direkter Ansatz zur Bekämpfung von KRAS

In der Vergangenheit bestand der Hauptansatz darin, KRAS indirekt anzugreifen, indem Proteine blockiert wurden, mit denen es interagiert, oder indem verhindert wurde, dass es dorthin gelangt, wo es in Zellen benötigt wird . Diese indirekten Ansätze waren jedoch nicht sehr erfolgreich.

AMG 510 und andere neue Medikamente zielen dagegen direkt auf das mutierte Protein.
In gesunden Zellen agiert KRAS wie ein molekularer Schalter, der zwischen „Ein“ und „Aus“ wechselt, um das Zellwachstum und -überleben zu kontrollieren. Die G12C-Mutante verbringt im eingeschalteten Zustand mehr Zeit als normal und beschleunigt das Zellwachstum. AMG 510 und andere neue KRAS-Inhibitoren sperren KRAS G12C dauerhaft im ausgeschalteten Zustand.

Möglich wurde dieses direkte Targeting durch eine neue Technik zur Entdeckung von Wirkstoffen (bekannt als „Tethering“) und ein besseres Verständnis der Struktur von KRAS G12C, erklärte Dr. Kevan Shokat von der University of California, San Francisco. Er leitete die erste Studie, die zeigte, dass KRAS G12C direkt medikamentös behandelt werden konnte, aber nicht an der AMG 510-Studie beteiligt war.

Dieser Ansatz des direkten Targetings „war ursprünglich ein kluger Weg, um dieses nicht austauschbare Protein anzugreifen, aber jetzt wird den Leuten klar, dass es nicht nur das ist. Es kann tatsächlich Patienten zugute kommen, von denen ich begeistert bin “, sagte Dr. Shokat, der auch Gründer und Anteilseigner von Araxes Pharma LLC ist, einem Unternehmen, das KRAS-Hemmer entwickelt.

Da diese neuen Medikamente durch die Wechselwirkung mit dem mutierten Teil von KRAS wirken, sollten sie nur Krebszellen und keine gesunden Zellen betreffen, erklärte Dr. Shokat.

Vielversprechende Ergebnisse in Mausstudien

Für die neue Studie suchten Wissenschaftler von Amgen, Inc. zunächst nach Möglichkeiten, ein älteres Medikament zu verbessern , das KRAS G12C blockiert . Sie entwickelten AMG 510, das zehnmal wirksamer war als das ursprüngliche Medikament.

AMG 510 tötete verschiedene Arten von Krebszellen, die eine KRAS G12C-Mutation enthielten, aber keine Zellen, denen die Mutation fehlte.

Bei Mäusen, denen humane KRAS- G12C-mutierte kolorektale Krebszellen implantiert worden waren, verschwanden die Tumore durch die Behandlung mit AMG 510 fast vollständig. Eine höhere Dosis des Arzneimittels führte bei 80% der Mäuse mit intaktem Immunsystem zu Langzeitheilungen.

AMG 510 funktionierte auch gut in Kombination mit anderen Medikamenten. Einige Kombinationen – einschließlich eines Chemotherapeutikums und einer gezielten Therapie – waren synergistisch, was bedeutete, dass die Medikamente eine verstärkte Wirkung hatten, die mehr als nur additiv war.

AMG 510 zeigte auch Synergie mit einem Immuntherapeutikum , das PD-1 blockiert, ein Protein, das auf Immunzellen gefunden wird. Das Medikament ist Teil einer Klasse von Therapien, die als Immun-Checkpoint-Hemmer bekannt sind und für die Behandlung einer langen Liste von Krebsarten zugelassen sind.

Mäuse mit KRAS G12C-mutierten Dickdarmtumoren wurden selten durch niedrige Dosen von AMG 510 oder den Checkpoint-Inhibitor allein geheilt, aber die Kombination führte bei 90% der behandelten Mäuse zu lang anhaltenden Heilungen, stellten die Forscher fest.

Darüber hinaus schien die Kombinationsbehandlung einen langfristigen Schutz gegen das Nachwachsen von Krebs zu bieten. Bei Mäusen, die durch die Kombination geheilt wurden, verhinderte ihr Immunsystem das Wachstum neu implantierter KRAS G12C-mutierter Krebszellen. Das Wachstum neu implantierter Krebszellen mit einer anderen KRAS- Mutation, bekannt als G12D, wurde ebenfalls verhindert.

Die erste klinische Studie mit AMG 510

Ermutigt durch die Ergebnisse der Mausstudien starteten die Forscher die erste klinische Studie mit AMG 510 bei Menschen mit fortgeschrittenem Krebs, der eine KRAS- G12C-Mutation aufweist. Die Studie wird von Amgen, Inc., dem Hersteller von AMG 510, finanziert.

Ergebnisse der ersten vier mit AMG 510 behandelten Patienten, die in Nature berichtet wurden, zeigten, dass die Behandlung bei zwei Teilnehmern die Tumore teilweise schrumpfte ( partielle Remission ) und bei den anderen das weitere Tumorwachstum verhinderte ( stabile Erkrankung ). Alle vier Teilnehmer hatten nichtkleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC).

Daten einer größeren Gruppe von Patienten mit NSCLC wurden auf der Weltkonferenz zum Thema Lungenkrebs im September 2019 vorgestellt. Von den 13 Patienten, die die von den Forschern ermittelte optimale Dosis von AMG 510 erhielten, zeigten 7 eine partielle Remission und 6 eine stabile Erkrankung.

Weitere Daten der Studie wurden Ende September auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie 2019 vorgestellt. Unter 19 Patienten mit Darmkrebs, die mit AMG 510 behandelt wurden, hatten 14 eine stabile Erkrankung und 5 ein Fortschreiten des Krebses .

Es ist noch nicht klar, wie lange die Patienten normalerweise auf die Behandlung ansprechen, betonte Dr. Falchook. "Die meisten Patienten, die geantwortet haben, sind noch in Behandlung. Wir wissen also noch nicht, wie lange sie im Median ansprechen", sagte er.

Obwohl sich jede Person mit KRAS- G12C-mutierten Tumoren möglicherweise für die Studie zu AMG 510 anmelden kann, ist die Mutation bei NSCLC und Darmkrebs am häufigsten. Genetische Standardtests für Tumore können eine KRAS- G12C-Mutation nachweisen, stellte Dr. Falchook fest und wies darauf hin, dass die Verwendung dieser Tests als Standard für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Krebs gilt.

Bei etwa der Hälfte der bisher behandelten Patienten trat eine behandlungsbedingte Nebenwirkung auf, und weniger als 10% der Patienten berichteten von schweren Nebenwirkungen, einschließlich Anämie und Durchfall. Bisher wurden keine Nebenwirkungen berichtet, die eine Reduzierung der Dosis erforderten.

Selbst wenn höhere Dosen des Arzneimittels verabreicht wurden, "sahen wir eine sehr geringe Toxizität", bemerkte Dr. Falchook.

Zukünftige Richtungen für direkte KRAS-Inhibitoren

Während die Aufregung über das neue Medikament bereits groß ist, ist die Zahl der Patienten, die damit behandelt wurden, relativ gering, warnte Dr. Durm.

Ein weiterer Teil der laufenden Studie ist der Test von AMG 510 in Kombination mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor. Laut Dr. Durm sind Studien mit AMG 510 in Kombination mit anderen Medikamenten geplant.

"Angesichts der Tatsache, dass das Medikament so gut verträglich ist und Synergien mit anderen Medikamenten in präklinischen Modellen aufweist, ist es ein ideales Medikament, um es in Kombination mit anderen Therapien zu versuchen", fügte er hinzu.

Zwei weitere Medikamente, die genau wie AMG 510 direkt auf KRAS G12C abzielen, werden in laufenden klinischen Studien evaluiert. Eine kleine klinische Studie mit ARS-3248 (an deren Entwicklung Dr. Shokat mitgewirkt hat) rekrutiert Patienten. Die Ergebnisse der ersten beiden Patienten, die mit dem anderen Medikament, MRTX849, behandelt wurden , wurden kürzlich gemeldet .

Wissenschaftler versuchen einen ähnlichen direkten Targeting-Ansatz für ein anderes mutiertes KRAS-Protein, bekannt als G13C, sagte Dr. Shokat. Aber diese Mutante ist weniger verbreitet als die G12C-Form, bemerkte er.

Quelle: National Cancer Institute

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