Hilft zu viel Fruktose beim Wachstum von Darmkrebs?

Ein mikroskopischer Querschnitt von Zotten, fingerartigen Strukturen, die den Darm auskleiden.

Quelle: Verwendet mit Genehmigung von Amy Engevik, Ph.D., Medical University of South Carolina

Eine neue Studie legt nahe, dass ein übermäßiger Konsum von Fruktose sowohl Fettleibigkeit als auch Darmkrebs fördern kann.

Die Studie wurde hauptsächlich an Mäusen durchgeführt und ergab, dass große Mengen des Süßstoffs, der sowohl in Haushaltszucker als auch in Maissirup mit hohem Fruktosegehalt (HFCS) enthalten ist, die Lebensdauer von normalen und Krebszellen im Darm verlängerten .

Bei normalen Mäusen führte dieses erhöhte Zellüberleben dazu, dass mehr Nährstoffe absorbiert wurden, was zu einer Gewichtszunahme führte. Und bei Mäusen, die anfällig für Krebs sind, führte das erhöhte Zellüberleben dazu, dass die Tiere größere Tumoren und mehr Anämie entwickelten , eine häufige tumorbedingte Komplikation.

Die Ergebnisse der Studie, die teilweise vom NCI finanziert wurde, erschienen am 18. August in Nature .

Die Forscher unter der Leitung von Marcus Goncalves, MD, Ph.D., von Weill Cornell Medicine, starten Humanstudien, um zu sehen, ob ein ähnliches Phänomen bei Menschen auftritt.

„Aber diese Mausstudie ist wirklich wichtig, weil sie einen molekularen Mechanismus dafür aufstellt, warum Fruktose das Tumorwachstum antreiben kann“, sagte Kristine Willis, Ph.D. von der NCI- Abteilung für Krebsbiologie , die nicht an der Studie beteiligt war.

Wie könnte Fructose das Tumorwachstum steigern?

Im Jahr 2019 veröffentlichten Dr. Goncalves und seine Kollegen eine Studie, die zeigte, dass die Verfütterung von HFCS an Mäuse, die anfällig für Darmtumore sind , die Größe und Aggressivität von Darmtumoren erhöhen könnte. Sie fanden auch heraus, dass die Blockierung der Aufnahme dieses speziellen Süßstoffs durch die Körperzellen ein solches Wachstum verhindern könnte.

Aber die Details des „Warums“ hinter diesen Ergebnissen blieben ein Rätsel. In der neuen Arbeit haben die Forscher gründlich untersucht, was nach HFCS-Konsum auf zellulärer Ebene im Darm passiert.

Sie untersuchten zunächst, was mit den Darmzellen normaler Mäuse passiert, die mit einer Diät gefüttert wurden, die große Mengen an HFCS enthielt. Das Team konzentrierte sich auf Zotten: fingerartige Vorsprünge der Darmschleimhaut. Zotten vergrößern die Oberfläche der Darmschleimhaut und maximieren die Nährstoffmenge, die nach einer Mahlzeit aufgenommen werden kann.

Das HFCS ließ die Zotten länger werden. Normale Mäuse, die mit HFCS gefüttert wurden, hatten Zotten, die etwa 25 bis 40 % länger waren als die von Mäusen, die nicht mit dem Süßstoff gefüttert wurden.

Wenn die Mäuse dann zusätzlich zu einem Überschuss an Fruktose eine fettreiche Diät erhielten, nahmen sie viel mehr zu als Mäuse, die nur eine fettreiche Diät erhielten.

Hochfructosehaltiger Maissirupstoffwechsel auf zellulärer Ebene

Weitere Experimente zeigten, dass der Überfluss an HFCS die Zellen an den Zottenspitzen länger am Leben hielt. Normalerweise sterben die Zellen an der Spitze einer Zotte , wo der Sauerstoffgehalt niedriger ist ( Hypoxie genannt ), ab. Sie werden dann durch neue Zellen ersetzt, die an der Basis der Zotten gebildet werden und bis zur Spitze wandern.

Aber durch die Erhöhung des Zellüberlebens an den Zottenspitzen und mit der fortlaufenden Produktion neuer Zellen wurden die Zotten unweigerlich länger, fanden sie.

Überschüssige Fruktose führt dazu, dass die Zellen an den Zottenspitzen länger leben, als sie sollten. Wenn weiterhin neue Zellen gebildet werden, werden die Zotten länger.

Bildnachweis: Verwendet mit Genehmigung von Dr. Marcus Goncalves, Weill Cornell Medicine

Die Forscher wandten sich dann menschlichen Darmkrebszelllinien zu, um zu sehen, ob ein Überschuss an Fruktose ihre Fähigkeit beeinträchtigen würde, unter sauerstoffarmen Bedingungen zu wachsen und zu überleben. Hypoxie tritt häufig in der Mitte von Tumoren auf und kann ihr Wachstum einschränken.

Wie bei den Darmzellen der Maus fanden die Forscher heraus, dass die Zugabe von Fructose zu Darmkrebszellen, die in einer sauerstoffarmen Umgebung gezüchtet wurden, die Wachstumsrate nicht erhöhte, aber den Zellen half, länger zu überleben als Zellen, denen keine Fructose zugesetzt wurde.

Aber warum erhöht Fructose das Überleben der Zellen, wenn der Sauerstoffgehalt niedrig ist? In weiteren Experimenten mit Darmkrebszellen fanden die Forscher heraus, dass der Süßstoff eine Kette von zellulären Reaktionen auslöste, die zu einer verringerten Aktivität eines Proteins namens PKM2 führten.

PKM2 ist am Zellstoffwechsel beteiligt . Wenn die PKM2-Aktivität niedrig ist, wie es unter Stressbedingungen wie Hypoxie passieren kann, passen die Zellen ihren Stoffwechsel so an, dass sie am Leben bleiben können.

Um zu überleben, „will der Tumor also den besten Weg finden, um PKM2 zu hemmen“, erklärt Dr. Goncalves.

Mehrere zusätzliche Experimente zeigten, dass die Verhinderung von Fructose an der Hemmung von PKM2 sowohl Zotten- als auch Darmkrebszellen daran hindern könnte, in einer sauerstoffarmen Umgebung zu gedeihen. Als sie beispielsweise normalen Mäusen, die mit HFCS gefüttert wurden, ein Medikament namens TEPP-46 gaben, das PKM2 wieder einschaltet, verlängerten sich ihre Zotten nicht und sie nahmen nicht zu.

Als die Forscher dann Mäusen, die für Darmkrebs prädisponiert waren, überschüssiges HFCS fütterten, entwickelten die Mäuse größere Tumoren und wurden anämischer – eine Komplikation, die mit einem schlechteren Überleben sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen verbunden ist – als Mäuse, die den Süßstoff nicht erhielten. Die Behandlung von Mäusen, denen große Mengen an HFCS zugeführt wurden, mit TEPP-46 verlangsamte das Tumorwachstum.

Die Fähigkeit eines Medikaments, PKM2 selbst in Gegenwart von Fructose zu aktivieren, sowohl die Gewichtszunahme zu stoppen als auch das durch HFCS stimulierte Tumorwachstum zu verlangsamen, ist aufregend, sagte Dr. Willis.

„Da liegt ein riesiges Potenzial“, sagt sie. „Wenn dies auf den Menschen übertragen wird, stellt dies dann einen möglichen Weg zur Behandlung von Fettleibigkeit sowie von Darmkrebs dar?“

Was passiert beim Menschen?

Dr. Goncalves und seine Kollegen bereiten sich darauf vor, eine Folgestudie an Menschen zu starten. Bis heute ist es umstritten, ob erhebliche Mengen des HFCS, das Menschen mit der Nahrung aufnehmen, den Dickdarm erreichen können oder ob das meiste davon höher im Verdauungstrakt absorbiert wird , erklärte er. Der Verdauungstrakt der Maus ist im Verhältnis zur Größe viel kürzer als die menschliche Version, sodass HFCS den Dickdarm bei Mäusen leicht erreichen kann.

Das Team wird Menschen mit Dickdarmkrebs rekrutieren, die sich einer Operation unterziehen sollen, um ihre Tumore entfernen zu lassen. Vor der Operation essen sie eine HFCS-haltige Mahlzeit, an die ein schweres Fructose-Isotop gebunden ist. Nachdem die Tumore entfernt wurden, können die Forscher anhand dieses „Etiketts“ messen, wie viel Fruktose in die Krebszellen gelangt ist.

Mit dieser Arbeit hofft das Team, die Frage zu beantworten, ob Fructose aus HFCS Tumore im menschlichen Dickdarm erreichen kann. Wenn ja, sagte Dr. Goncalves: „Der nächste Schritt ist: Wie können wir eingreifen?“ er fügte hinzu. Mehrere Medikamente, die auf PKM2 oder verwandte Moleküle abzielen, werden derzeit für andere Erkrankungen entwickelt.

„Diese könnten [potenziell] umfunktioniert werden, um Zotten zu reduzieren oder zu verkürzen und hoffentlich das Tumorwachstum zu verhindern“, sagte er.

Der Stoffwechsel kann von Person zu Person sehr unterschiedlich sein, erklärte Dr. Goncalves. So viele Mechanismen – nicht nur im Zusammenhang mit PKM2 – verursachen wahrscheinlich sowohl Fettleibigkeit als auch Darmkrebs.

„Aber der Kontakt mit Fruktose ist ein veränderbarer Bestandteil der Ernährung, und wir glauben, dass er eine Rolle spielt“, sagte er. „Es gibt noch viel zu tun, um zu verstehen, wie groß die Wirkung ist und ob wir Medikamente einsetzen können, um dies zu verhindern.“

Sein Labor untersucht auch Kachexie , einen Verlust von Körpergewicht und Muskelmasse, der häufig bei Menschen mit fortgeschrittenem Krebs auftritt. Menschen mit Kachexie haben das umgekehrte Problem wie in dieser Studie: Ihre Zotten schrumpfen, erklärte Dr. Goncalves. Dies führt zu der faszinierenden Frage, ob Fruktose tatsächlich eine Behandlung von Kachexie sein könnte, um Menschen zu helfen, Gewicht und Kraft zu erhalten.

Sie haben begonnen, diesen Ansatz an Mäusen zu untersuchen. „Wenn Sie kachexischen Tieren Fruktose geben, werden sie dann [Nährstoffe] besser aufnehmen und letztendlich ihr Körpergewicht halten?“ er hat gefragt.

empfehlen allgemein, große Mengen von zugesetztem Zucker in der Ernährung zu vermeiden, insbesondere zuckerhaltige Getränke, aber HFCS ist in der modernen Welt fast unmöglich vollständig zu vermeiden, fügte sie hinzu.

Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass eine kleine Menge langfristige Probleme verursacht, und die Menschen sollten nicht in Panik geraten, erklärte Dr. Willis. „Wenn Sie eine Scheibe Sandwichbrot haben … sind Sie nicht dazu verdammt, Krebs zu bekommen“, sagte sie.

Und ganze, unverarbeitete Früchte – eine natürliche Fruktosequelle – bleiben ein gesunder Bestandteil jeder Ernährung, fügte Dr. Willis hinzu. Das liegt daran, dass in Obst weniger Fruktose konsumiert wird als in HFCS-haltigen Lebensmitteln. Obst enthält auch gesunde Stoffe wie Ballaststoffe. „Ein Apfel ist etwas ganz anderes als ein Liter Soda“, sagt sie.

Quelle: National Cancer Institute

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