Die Einschränkung der Produktion von Immun-Checkpoint-Protein verlangsamt Leberkrebs in Mäusen

Während der Translation bilden Zellen Proteine, die in der mRNA enthaltene genetische Information enthalten. Eine neue Studie zeigt, dass ein experimentelles Medikament die Translation des PD-L1-Proteins stören kann.

Bildnachweis: National Cancer Institute

Forscher haben einen unkonventionellen Weg gefunden, um das Immunsystem gegen Leberkrebs in Mäusen freizusetzen. Anstatt die Aktivität eines Immun-Checkpoint-Proteins, das Tumore vor dem Immunsystem schützt, direkt zu blockieren, verwendeten die Forscher ein Prüfpräparat, um die Produktion des Proteins einzudämmen.

In der NCI-finanzierten Studie verlangsamte die Behandlung mit eFT508 (ein Medikament, das auch als Tomivosertib bekannt ist) das Wachstum von Lebertumoren bei Mäusen und verlängerte die Überlebenszeit der Mäuse .

Tomivosertib wird derzeit in klinischen Studien als mögliche Behandlung für verschiedene Krebsarten getestet. Eine Studie für Menschen mit Leberkrebs wird in Betracht gezogen, sagte der leitende Ermittler der Studie, Dr. Davide Ruggero, von der University of California, San Francisco.

Obwohl es verschiedene Behandlungsmöglichkeiten für Leberkrebs gibt, kann es schwierig zu behandeln sein, insbesondere wenn sich der Krebs auf andere Organe ausbreitet. Dies, gepaart mit den jüngst stark angestiegenen Leberkrebs-Inzidenzraten , hat zu neuen Behandlungsstrategien geführt.

Die am 14. Januar in Nature Medicine veröffentlichte Studie enthüllt einen bislang unbekannten Mechanismus, durch den Krebszellen ihre PD-L1-Spiegel aufblähen, ein Immun-Checkpoint-Protein, das, wenn es auf relativ hohem Niveau vorliegt, Krebszellen die Erkennung und Zerstörung durch das Immunsystem verhindert Immunsystem.

Der Angriff auf diesen neuartigen Mechanismus ist "ein sehr attraktiver Ansatz", da normale Zellen nicht betroffen sind, sagte Vitaly Polunovsky von der University of Minnesota, der nicht an der Studie beteiligt war.

Krebskontrolle der Proteinübersetzung

Vor ungefähr 20 Jahren begann Dr. Ruggero seine wissenschaftliche Karriere mit der Untersuchung, wie Proteine in einem Mikroorganismus produziert werden, der in heißen Vulkanquellen wächst. Diese Arbeit führte ihn schließlich dazu, den gleichen Prozess der Proteinproduktion in Krebszellen zu untersuchen.

Proteine werden durch zwei hoch koordinierte Schritte hergestellt. Zunächst wird ein DNA-Abschnitt – ein Gen – durch ein als Transkription bekanntes Verfahren in ein komplementäres Molekül namens Messenger-RNA (mRNA) kopiert. Im zweiten Schritt, der so genannten Translation , wird mRNA als Template verwendet, um ein Protein aufzubauen.

In den frühen 2000er Jahren begannen die Forscher zu verstehen, dass krebserregende Gene (so genannte Onkogene ) den Translationsprozess beeinflussen, was zu einer erhöhten Produktion von Proteinen führt, die Tumoren helfen, zu wachsen und zu überleben. Nachfolgende Studien haben gezeigt, dass verschiedene Onkogene verschiedene Aspekte des Übersetzungsprozesses beeinflussen.

Zum Beispiel entdeckten Dr. Ruggero und seine Kollegen, dass einige Onkogene die Aktivität eines Proteins namens eIF4E erhöhen , das zum Starten des Translationsprozesses benötigt wird.

Andere Studien haben gezeigt, dass Onkogene die eIF4E-Aktivität auf zwei Arten steigern können: indem sie mehr davon erzeugen und chemisch modifizieren. Beispielsweise führt das MYC- Onkogen zu höheren eIF4E-Proteinen, während das KRAS- Onkogen die Modifizierung von eIF4E fördert.

Wenn die Aktivität von eIF4E gesteigert wird, stimuliert es die Translation eines ausgewählten Satzes von mRNAs, von denen viele Proteine codieren, die das Zellwachstum, das Überleben der Zellen und den Stoffwechsel steuern. Infolgedessen hängt die Hyperaktivität von eIF4E direkt mit der Entstehung und dem Wachstum von Krebs zusammen.

Übersetzungsunterschiede bei Leberkrebsmodellen

Um besser zu verstehen, wie die Übersetzung bei Krebs verändert wird, haben die Forscher zwei Mausmodelle für Leberkrebs entwickelt.

Ein Modell hatte eine leberspezifische Expression der MYC- und KRAS- Onkogene, die häufig beim menschlichen Leberkrebs gefunden werden. Das andere Modell exprimierte nur das KRAS- Onkogen in der Leber.

Obwohl beide Mäusetypen Lebertumoren entwickelten, entwickelten sich die Tumoren bei den MYC-KRAS- Mäusen früher und wuchsen schneller. Außerdem breiteten sich die MYC-KRAS- Tumore auf andere Organe aus, während Tumore, die nur KRAS exprimierten, dies nicht taten.

Das Immunsystem ist in der Lage, Tumore zu erkennen und zu eliminieren. Krebszellen finden jedoch häufig Möglichkeiten, einen Angriff zu verbergen oder zu verhindern. Die Forscher fanden heraus, dass MYC-KRAS- Tumore mehr krebsabbauende Immunzellen enthielten als KRAS- Tumore. Da sich die MYC-KRAS- Tumore jedoch auch vermehrt und aggressiver ausbreiten, argumentierten die Wissenschaftler, dass sich die Krebszellen möglicherweise vor dem Immunsystem abschirmen.

Als nächstes untersuchten die Forscher die Transkription und Translation in Tumoren beider Mausmodelle.

Im Allgemeinen war die Transkription zwischen den Mäusen ähnlich, sowohl hinsichtlich der Gene, die transkribiert wurden, als auch davon, wie viel mRNA aus jedem Gen hergestellt wurde. Das Übersetzungsniveau einiger Gene war jedoch unterschiedlich. Im Vergleich zu KRAS Tumoren übersetzten beispielsweise MYC-KRAS- Tumore mehr mRNA von Genen, die an der Zellteilung beteiligt sind.

Als sie weiter drangen, waren die Forscher überrascht, als sie herausfanden, dass das Gen für das Immun-Checkpoint-Protein, PD-L1, bei MYC-KRAS- Tumoren aktiver übersetzt wurde. Als Ergebnis hatten diese Tumore fünfmal mehr PD-L1-Protein als KRAS- Tumore.

Blockieren der PD-L1-Übersetzung

Dr. Ruggero und seine Kollegen fanden heraus, dass MYC-KRAS- Tumore aufgrund des höheren Niveaus der PD-L1-Translation dem Immunsystem entkommen und sich ausbreiten können.

Wenn sie beispielsweise das PD-L1- Gen auf eine Weise genetisch modifiziert haben , dass seine Translation in KRAS- mutierten Zellen verbessert und die Zellen in Mäuse implantiert werden, breiten sich die resultierenden Tumore auf andere Organe aus. Mäuse, denen MYC- und KRAS- mutierte Zellen injiziert wurden, entwickelten ebenfalls Tumore, die sich ausbreiten.

Und als sie Mäuse mit MYC-KRAS- Tumoren mit Tomivosertib behandelten, was die Translation durch Verhindern der chemischen Modifikation und Aktivierung von eIF4E blockiert, sanken die PD-L1-Spiegel und die Abundanz und Aktivität krebsabbauender Immunzellen in den Tumoren nahm zu.

Die Behandlung verlangsamte auch das Tumorwachstum, verhinderte die Ausbreitung der Tumore und erhöhte das Überleben der Mäuse. Im Gegensatz dazu beeinflusste Tomivosertib das Überleben von Mäusen mit KRAS- Tumoren nicht.

Diese Studie zeigt eine neuartige Verbindung zwischen eIF4E, PD-L1 und der Immunüberwachung gegen Krebs, stellte Dr. Polunovsky fest.

Ist es sicher, die Übersetzung zu unterbinden?

Übersetzung ist ein kritischer Prozess für alle lebenden Zellen. Ist es also sicher, sie zu blockieren?

Studien haben gezeigt, dass das Stoppen der Produktion aller Proteine für Zellen tödlich ist und daher zwangsläufig zu toxischen Nebenwirkungen führt . Obwohl eIF4E nicht vollständig gehemmt werden sollte, erklärte Dr. Polunovsky, ein Ansatz, der seine Aktivität einigermaßen senkt, wird als sicher vorausgesagt.

Während Krebszellen von der eIF4E-vermittelten Synthese spezifischer Proteine abhängig sind, sind gesunde Zellen nicht auf die Überproduktion dieser Proteine angewiesen. Deswegen tötet eine Verringerung der eIF4E-Aktivität Krebszellen, wirkt sich jedoch nicht auf gesunde Zellen aus, erklärte Dr. Ruggero.

In einer früheren Studie stellten er und sein Team fest, dass eine Verringerung der eIF4E-Aktivität um 50% die normale Entwicklung bei Mäusen nicht beeinträchtigte, jedoch den Beginn des Krebses beeinträchtigte. Eine andere Studie zeigte, dass die genetische Entfernung der Enzyme, die eIF4E in Mäusen modifizieren, ihre Entwicklung nicht beeinflusst.

In der aktuellen Studie beobachteten die Forscher bei den mit Tomivosertib behandelten Mäusen keine Nebenwirkungen, bemerkte Dr. Ruggero.

Zukünftige klinische Studien und Arzneimittelentwicklung

PD-L1 befindet sich in einigen aggressiven Lebertumoren auf einem überdurchschnittlichen Niveau, aber Immun-Checkpoint-Inhibitoren , die seine Aktivität blockieren, sind nur bei einigen Menschen mit Leberkrebs wirksam .

Eine laufende klinische Studie untersucht die Kombination von Tomivosertib und Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten mit nichtblutigem Krebs . Darüber hinaus plant das pharmazeutische Unternehmen, das Tomivosertib entwickelt hat, eine Phase-2-Studie mit Tomivosertib in Kombination mit einem Checkpoint-Inhibitor für Frauen mit metastasiertem Brustkrebs.

Und, so Dr. Ruggero, könnten andere von dem Unternehmen entwickelte Übersetzungsinhibitoren – die er mitbegründete – möglicherweise bald in die klinischen Studien gehen. Wie Tomivosertib zielen diese Medikamente auf Translationsfaktoren ab, die von Onkogenen missbraucht werden, erklärte er.

Weiter unten, sagte Dr. Ruggero, könnte es eine Möglichkeit geben, die Translation einer bestimmten mRNA zu blockieren.

„Wir arbeiten an der Entwicklung dieser Inhibitoren. Es ist etwas schwieriger “, sagte er.

Quelle: National Cancer Institute

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