Mausstudienpunkte zur Strategie zur Erhaltung des Knochens während der Chemotherapie

In diesem Bild eines normalen Mausknochens repräsentieren die roten und grünen Linien neuen Knochen. Die Exposition gegenüber Chemotherapie und Bestrahlung führt zu Knochenschwund und erhöht das Risiko für Osteoporose und Knochenbrüche.

Bildnachweis: Zhangting Yao, Medizinische Fakultät der Washington University

Eine neue Studie an Mäusen legt nahe, dass ein biologischer Prozess, der als zelluläre Seneszenz bekannt ist und durch Krebsbehandlungen induziert werden kann, eine Rolle beim Knochenverlust im Zusammenhang mit Chemotherapie und Bestrahlung spielen kann.

Seneszenz tritt auf, wenn eine Zelle dauerhaft aufhört, sich zu teilen, aber nicht stirbt. Seneszierende Zellen setzen eine Vielzahl von Substanzen in ihre Umgebung frei, die benachbarte Zellen beeinflussen können.

"Seneszierende Zellen setzen viele Moleküle frei", sagte Dr. Sheila Stewart von der Washington University School of Medicine in St. Louis, die die Studie leitete. "Wir fanden heraus, dass einige der von seneszenten Zellen freigesetzten Moleküle bei Mäusen, die eine Chemotherapie erhalten, zu Knochenschwund führen."

Insbesondere störten molekulare Signale von durch Chemotherapie induzierten seneszenten Zellen einen als Knochenumbau bekannten Prozess , berichteten die Forscher in Cancer Research am 23. Januar. Während des Knochenumbaus bauen Zellen, die Osteoklasten genannt werden, alten Knochen ab und Zellen, die Osteoblasten genannt werden, bauen neuen Knochen auf.

Normalerweise arbeiten Osteoblasten und Osteoklasten zusammen. "Aber wenn das Gleichgewicht gestört wird [durch Signale von seneszenten Zellen], kann der Knochen zu dünn werden", sagte Dr. Stewart. Knochenverdünnung kann zu Osteoporose führen und das Risiko von Frakturen und Knochenschmerzen erhöhen.

Die Forscher zeigten auch, dass zwei Prüfpräparate molekulare Signale von seneszenten Zellen blockieren können, die den Knochenumbau bei Mäusen stören. Dieser Ansatz, so die Forscher, könnte als mögliche Strategie zur Verhinderung eines durch Chemotherapie verursachten Knochenverlusts bei Patienten bewertet werden.

"Ein guter erster Schritt"

"Die Mausstudie ist ein guter erster Schritt in einem wichtigen und wenig erforschten Bereich der Krebsforschung, dh der Komplexität der zellulären Seneszenz", sagte Jeffrey Hildesheim, Ph.D., von der Abteilung für Krebsbiologie des NCI, der nicht daran beteiligt war die Studium.

Zellalterung ist eine biologische Reaktion auf Stress, wie eine durch Chemotherapie verursachte Verletzung oder DNA-Schädigung. Die Reaktion, die das Immunsystem stimulieren oder aktivieren kann, ist an biologischen Prozessen beteiligt, die von der normalen Entwicklung bis zur Wundheilung reichen.

Seneszenz wird seit langem als eine Möglichkeit angesehen, dass der Körper die Proliferation geschädigter Zellen und die Entstehung von Tumoren blockiert. „Die neuen Erkenntnisse tragen jedoch zu den wachsenden Beweisen bei, dass Seneszenz tatsächlich ein breites Spektrum an biologischen Wirkungen haben kann – einige gute und einige schlechte -, insbesondere wenn sich seneszierende Zellen ansammeln, wie dies bei Patienten der Fall sein kann, die sich einer Chemotherapie unterziehen, oder bei solchen, die es sind nicht gesund genug, um diese Zellen loszuwerden “, sagte Dr. Hildesheim.

Das Immunsystem eliminiert normalerweise seneszierende Zellen, nachdem sie nicht mehr benötigt werden, erklärte Dr. Hildesheim. Dies kann sich jedoch ändern, wenn das Immunsystem bei älteren Menschen zunehmend geschwächt wird. Tatsächlich ist die Ansammlung seneszierender Zellen ein Kennzeichen des Alterns.

"Diese Studie stellt die klassische Ansicht in Frage, dass Seneszenz immer eine gute Sache ist und gleichzeitig dazu beiträgt, dass wir ihre schädlichen Auswirkungen, wenn sie anhalten, zunehmend anerkennen", fügte Dr. Hildesheim hinzu und stellte fest, dass die Auswirkungen der Seneszenz von Zellen je nach Kontext variieren können es passiert.

Untersuchung des Knochenverlustes bei Mäusen

Frühere Studien haben gezeigt, dass Seneszenz den mit dem Altern verbundenen Knochenverlust antreibt , was die Möglichkeit erhöht hat, dass Seneszenz zu einem durch Chemotherapie induzierten Knochenverlust beiträgt, stellten die Autoren der Studie fest.

Obwohl einige Behandlungen für Brust- und Prostatakrebs den Spiegel der Sexualhormone verändern und zum Knochenverlust beitragen können, gibt es Hinweise darauf, dass der behandlungsbedingte Knochenverlust nicht nur auf das Fehlen von Hormonen zurückzuführen sein muss, bemerkte Dr. Stewart.

Beispielsweise verlieren Krebspatientinnen, die Chemotherapie und Bestrahlung erhalten, viel mehr Knochen als Frauen mit Brustkrebs, die mit Medikamenten behandelt werden, die als Aromatasehemmer bezeichnet werden und Östrogen eliminieren, so die Forscher.

"In dieser Studie wollten wir verstehen, was Knochenschwund über einen Östrogenmangel hinaus verursacht und ob wir etwas dagegen tun können", sagte Dr. Stewart. Seneszierende Zellen sezernieren zahlreiche Substanzen, die Forscher gemeinsam als SASP oder seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp bezeichnen.

Um die Rolle zu untersuchen, die Seneszenz und dieser Zustand beim Knochenschwund im Zusammenhang mit einer Chemotherapie spielen könnten, behandelten die Forscher Mäuse zunächst mit zwei häufig verwendeten Chemotherapeutika, Doxorubicin und Paclitaxel . Einige Mäuse erhielten auch Bestrahlung für ein Bein.

Alle drei Behandlungen induzierten den Prozess der zellulären Seneszenz, und seneszierende Zellen waren in den Knochen der Mäuse vorhanden, berichteten die Forscher.

"Unsere Ergebnisse stützen die Idee, dass durch Chemotherapie induzierte Seneszenz und die biologischen Auswirkungen dieses Prozesses zu einer erhöhten Aktivität von Osteoklasten führen, die zu dünnerem oder schwächerem Knochen führen kann", sagte Dr. Stewart.

Angesichts dieses neuen potenziellen Mechanismus des Knochenverlusts untersuchten die Forscher mögliche Strategien zur Erhaltung des Knochens bei Mäusen. Die Forscher konzentrierten sich auf einen Signalweg namens p38MAPK-MK2, von dem sie zuvor gezeigt hatten, dass er die Expression einiger von seneszenten Zellen sekretierter Proteine reguliert.

Dieser Signalweg war in den Knochenzellen von Mäusen aktiv, die mit Chemotherapie behandelt wurden, stellten Dr. Stewart und ihre Kollegen fest. In zusätzlichen Studien an Mäusen zeigten sie, dass zwei Prüfpräparate , die auf Proteine auf diesem Weg abzielen, den Knochenverlust umkehren können.

"Der p38MAPK-MK2-Signalweg ist ein wichtiger Teil des Puzzles und kann künftige Studien zur Identifizierung von Kombinationstherapien unterstützen, um die vielfältigen Auswirkungen der Chemotherapie umfassender zu steuern, da wir Einblicke in die beteiligten Mechanismen und deren Auswirkungen nicht nur auf Krebszellen, sondern auch erhalten auch auf normalem Gewebe ", sagte Dr. Hildesheim.

Im Allgemeinen, so fuhr er fort, unterstreichen die Studienergebnisse die Notwendigkeit für Arzneimittelentwickler und Kliniker, sich stärker auf die möglichen Nebenwirkungen von Arzneimitteln zu konzentrieren, einschließlich chemotherapieinduzierter Seneszenz und Knochenschwund.

Neue Medikamente werden benötigt

Die beiden in der aktuellen Studie getesteten Prüfpräparate befinden sich bereits in klinischen Studien am Menschen für andere Krankheiten als Krebs. Eines der Medikamente, das bei Patienten mit entzündlichen Erkrankungen untersucht wird, hemmt das p38-MAPK-Protein. Das andere Medikament hemmt das MK2-Protein und wird bei Patienten mit rheumatoider Arthritis getestet.

"Dies sind orale Medikamente, und sie haben relativ wenige Nebenwirkungen", sagte Dr. Stewart. Im Jahr 2018 berichtete ihr Team, dass die Hemmung des p38MAPK-MK2-Signalwegs das Wachstum einer Form von metastasiertem Brustkrebs bei Mäusen verlangsamte .

Dieser Befund hat zusammen mit den neuen Ergebnissen die Möglichkeit eröffnet, die beiden Medikamente zur Abtötung metastatischer Krebszellen zu verwenden und gleichzeitig den durch Chemotherapie verursachten Knochenverlust zu reduzieren, so Dr. Stewart.

"Wir sind begeistert von diesen Inhibitoren und dem Potenzial, dass sie eine Antikrebswirkung haben und gleichzeitig den Knochenverlust verhindern können", sagte sie. Sie warnte jedoch davor, dass der p38MAPK-MK2-Signalweg wahrscheinlich nur einer von vielen Signalwegen ist, die zum chemotherapieinduzierten Knochenverlust beitragen.

Dr. Stewart fuhr fort, dass neue Medikamente zur Behandlung von Krebspatienten mit Knochenschwund erforderlich sind, und stellte fest, dass die derzeit verwendeten Medikamente, einschließlich Bisphosphonate und Denosumab (Prolia oder Xgeva) , Nebenwirkungen haben und möglicherweise nicht für Kinder geeignet sind, deren Knochen wachsen immer noch.

Als Dr. Stewart und ihre Kollegen mit ihren Ermittlungen begannen, konzentrierten sie sich darauf, „nur zu verstehen, was mit Knochenschwund auf einer grundlegenden Ebene vor sich geht“. Aber sie ist jetzt optimistisch, dass ihre Ergebnisse eines Tages den Patienten zugute kommen könnten. "Es kommt nicht oft vor, dass die Grundlagenforschung einen Forscher so nahe an die Klinik bringt", sagte sie.

Quelle: National Cancer Institute

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