Avasopasem schützt normale Zellen vor Strahlung und hilft, Krebszellen abzutöten

Krebsbehandlungen zielen darauf ab, Krebszellen abzutöten. Andere Behandlungen, die oft verwendet werden, um Menschen mit Krebs zu helfen, sogenannte unterstützende Therapien, schützen normales Gewebe oder machen die Nebenwirkungen von Krebsbehandlungen erträglicher. Was wäre, wenn ein Medikament beide Rollen gleichzeitig spielen könnte?

In neuen Studien an Mäusen fanden Forscher heraus, dass ein Medikament namens Avasopasem-Mangan (AVA), das normales Gewebe vor einer Strahlentherapie schützt, Krebszellen auch anfälliger für eine Strahlenbehandlung machen kann .

AVA bietet diesen doppelten Effekt, indem es die Unterschiede in der Art und Weise ausnutzt, wie normale und Tumorzellen Wasserstoffperoxid produzieren , erklärte Douglas Spitz, Ph.D., Professor für Radioonkologie an der University of Iowa, der die Studie mit geleitet hat.

Bei jeder Krebsbehandlung „versuchen Sie, diesen Sweet Spot zu finden, an dem Sie zwischen einer wirksamen therapeutischen Dosis zum Abtöten von Krebszellen ausgewogen sind, aber dem normalen Gewebe keinen übermäßigen Schaden zufügen“, sagte Michael Espey, Ph.D., von der NCI- Abteilung der Krebsbehandlung und -diagnose , der nicht an der Studie beteiligt war. „Wenn Sie [ein einziges Medikament haben, das] die Toxizität in normalen Geweben senkt und gleichzeitig die Toxizität in Krebszellen erhöht, dann haben Sie wirklich eine Art Game Changer.“

Es sind weitere Arbeiten erforderlich, um zu sehen, ob die bei Mäusen beobachteten Effekte auch beim Menschen reproduziert werden können. Aber im April meldete Galera Therapeutics, der AVA herstellt, positive Ergebnisse aus einer kleinen klinischen Studie mit AVA als Zusatz zu einer gezielten Form der Strahlentherapie bei Menschen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs. Zwei weitere laufende klinische Studien testen AVA in Kombination mit einer Strahlentherapie bei Lungen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Aufbauend auf den natürlichen Abwehrmechanismen der Zellen

Bei der Strahlentherapie werden hohe Dosen von Röntgenstrahlen oder anderen geladenen Teilchen auf einen Tumor gerichtet. Die Strahlung kann die DNA von Krebszellen bis zu dem Punkt schädigen, an dem die Zellen aufhören, sich zu teilen oder zu sterben. Während eine einzelne Strahlendosis innerhalb von Minuten verabreicht wird, dauert es Tage, bis viele der daraus resultierenden Veränderungen in den Zellen, die sie zum Absterben bringen, auftreten.

Wenn eine Strahlungsdosis eine Zelle trifft, erzeugt ihre hohe Energie Verbindungen, die als freie Radikale bezeichnet werden und viele Teile der Zelle, einschließlich der DNA, schädigen können.

Zum Beispiel Wassermoleküle bestehen aus einem Wasserstoffatom und zwei Sauerstoffatome: H2O. Ein Strahlungsstrahl kann Wasserstoffatome aus Wassermolekülen in einer Zelle reißen. Dieser Verlust von Wasserstoffatomen löst einen Dominoeffekt aus, der mit der Bildung freier Radikale beginnt, die wiederum die Produktion von Wasserstoffperoxid ankurbeln, das die DNA schädigen kann.

Verbindungen in Zellen, die als Radikalfänger bezeichnet werden, schützen sie vor einer normalen Produktion freier Radikale und Schäden. AVA ahmt eine Art natürlicher Enzyme zum Abfangen von freien Radikalen nach, die als SODs bezeichnet werden. Diese Enzyme wandeln ein freies Radikal namens Superoxid in Wasserstoffperoxid und Sauerstoff um. In normalen Zellen wird Wasserstoffperoxid von anderen Enzymen entfernt. Aber in Krebszellen wird das Wasserstoffperoxid aufgrund ihres beeinträchtigten Stoffwechsels nicht entfernt, was zur Bildung zusätzlicher freier Radikale führt, die die DNA schädigen.

„Es ist ein einzigartiges Konzept, das [AVA] etwas nachahmt, was der Körper bereits tut“, aber es wurde entwickelt, um es effizienter zu machen, sagte Dr. Espey. Dementsprechend werden Medikamente dieser Art als SOD-Mimetika bezeichnet.

In einer kürzlich durchgeführten klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Behandlung mit AVA bei Menschen, die sich einer Behandlung von Kopf-Hals-Krebs unterziehen, Mukositis, durch Bestrahlung und Chemotherapie verursachte Wunden im Mund, erheblich reduziert. Die Auswirkungen von SOD-Mimetika auf Krebszellen wurden jedoch nicht so genau untersucht.

„Aber es wurde erwartet, dass [SOD-Mimetika] normales Gewebe schützen und Tumorgewebe sensibilisieren würden, da sich die Biologie der freien Radikale zwischen den beiden unterscheidet“, erklärte Dr. Spitz. Für AVA besteht der Hauptunterschied darin, dass Krebszellen, die der Strahlung ausgesetzt sind, Superoxid und andere freie Radikale viel weniger effizient verarbeiten.

Während AVA also normale Zellen schützt, indem es das Superoxid abfängt, das sie als Reaktion auf Strahlung produzieren, könnte es in Krebszellen möglicherweise den gegenteiligen Effekt haben. Durch die Umwandlung ihres Superoxids in Wasserstoffperoxid-Ausbrüche könnte die AVA-Behandlung die DNA-schädigende Wirkung von Strahlung speziell in Krebszellen möglicherweise verstärken.

Eine starke Kombination

Um diese Idee zu testen, züchteten die beiden Forschungsteams menschliche nicht-kleinzellige Lungenkrebszellen in den Beinen von Mäusen und behandelten sie dann mit Strahlung, mit oder ohne AVA. Bei Mäusen, die kurz vor der Bestrahlung AVA erhielten, schrumpften die Tumore viel stärker als bei Mäusen, die nur bestrahlt wurden.

Als den Mäusen 4 Tage lang täglich zusätzliche Dosen von AVA verabreicht wurden – während der Zeit, in der Krebszellen voraussichtlich Superoxid produzieren würden – wurde die Wirkung stark verstärkt, wobei viele Tumore vollständig verschwanden.

„Wir erwarteten ein verstärktes Ansprechen des Tumors, aber wir hätten nie erwartet, dass der Effekt so groß sein würde“, sagte Michael Story, Ph.D. vom Southwestern Medical Center der University of Texas, der die Studie gemeinsam mit Dr. Spitz. „Und interessanter war, dass der Effekt von der Höhe der verwendeten Strahlendosis abhängt.“

Das heißt, zusätzliche Experimente herausgefunden , dass AVA die Reaktion auf der Strahlung nur erhöht , wenn die Strahlung bei höheren Dosen, wie die Ebene gegeben , das mit einer genauer gelieferten Form von Strahlung genannt gesehen würde die stereotaktische Strahlentherapie Körper (SBRT), das wird häufig zur Behandlung von Lungenkrebs eingesetzt. Allerdings war die Strahlendosis, die erforderlich war, um Tumore vollständig zu eliminieren, mit Zusatz von AVA viel geringer als ohne.

Weitere Experimente mit Lungenkrebszellen bestätigten, dass AVA eine Steigerung der Wasserstoffperoxidproduktion von Lungenkrebszellen verursachte, die einer Strahlung ausgesetzt waren, während die gleiche Kombination von AVA plus Strahlung normale Lungenzellen schützte.

Als die Kombination von Bestrahlung und AVA Mäusen mit Tumoren verabreicht wurde, die eine Fülle eines Enzyms produzierten, das Wasserstoffperoxid abfängt, gab es fast keinen zusätzlichen Nutzen, und die Tumore bei diesen Mäusen wuchsen weiter. Diese Ergebnisse, so die Schlussfolgerung der Forscher, deuten darauf hin, dass es der Anstieg des Wasserstoffperoxids von AVA ist, der die Tumorzellen nach der Strahlentherapie abtötet.

Lungenkrebszellen waren nicht die einzige Art von Krebszellen, die auf die Kombinationsbehandlung besonders empfindlich zu sein schienen. Die Forscher fanden auch heraus, dass AVA den strahleninduzierten Tod sowohl von Kopf- und Halskrebszellen als auch von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen verstärkte.

Basierend auf diesen Ergebnissen laufen derzeit zwei klinische Studien, in denen die Kombination von AVA und Strahlentherapie bei Menschen mit Lungenkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs getestet wird.

Die Ziele der beiden Studien seien leicht unterschiedlich, erklärte Dr. Spitz. Bei Lungenkrebs wollen Forscher sehen, ob die Zugabe von AVA normale Zellen ausreichend schützen kann, um eine höhere als übliche Strahlendosis zu verwenden – genug, um Tumore möglicherweise vollständig zu schrumpfen.

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist oft resistent gegen eine Strahlentherapie. Die neue Studie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs testet , ob die Zugabe von AVA zu SBRT die Lebenserwartung von Menschen mit diesem aggressiven Krebs verbessern kann .

Jenseits der Strahlentherapie

Die Anwendungsmöglichkeiten für AVA und ähnliche SOD-Mimetika können über die Strahlentherapie hinausgehen, erklärte Dr. Spitz. Frühe Studien haben beispielsweise gezeigt, dass diese Verbindungen die Nieren vor den schädigenden Wirkungen des Chemotherapeutikums Cisplatin schützen können. In einer solchen Studie hatte „jeder, der eine volle Dosis Cisplatin erhielt, eine chronische Nierenerkrankung. Aber keiner von denen, die AVA bekommen haben“, sagte er.

Forscher beginnen auch zu testen, ob die Kombination von Medikamenten wie AVA und Bestrahlung die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren, einer Art Immuntherapie, steigern kann, fügte Dr. Story hinzu.

„Das ist heutzutage ein sehr heißes Thema“, sagte Dr. Espey. Die Kernidee, erklärte er, ist, dass durch Strahlung geschädigte Krebszellen-DNA von Teilen des Immunsystems erkannt werden kann , die normalerweise auf eine virale Bedrohung reagieren. Das Immunsystem würde dann die Krebszellen als Angriffsziel wahrnehmen.

"Die Idee ist also, dass Sie das Immunsystem mit Strahlung vorbereiten könnten, um DNA-Schäden hervorzurufen, und dann Immun-Checkpoint-Inhibitoren hinzufügen", erklärte Dr. Espey. Die Checkpoint-Inhibitoren würden dann die Mechanismen blockieren, die Krebszellen normalerweise verwenden, um das Immunsystem zu unterdrücken, und, so hofft man, die Immunantwort verstärken .

Forscher haben diese Idee bereits allein mit Strahlung getestet. Aber die Verlängerung des Zeitraums der Wasserstoffperoxidproduktion – und der daraus resultierenden DNA-Schäden – mit einer Verbindung wie AVA habe das Potenzial, die Strategie effektiver zu machen, fügte er hinzu.

Dr. Story beginnt sogar zu testen, ob SOD-Mimetika verwendet werden könnten, um Astronauten vor ionisierender Strahlung im Weltraum zu schützen.

"Ich denke, es wird eine Menge anderer Anwendungen [für diese Medikamente] geben", sagte Dr. Spitz. „Es wird weitere Studien zu verschiedenen Organen, verschiedenen Krankheiten und verschiedenen Toxinen geben. Krebs ist die Spitze eines Eisbergs.“

Quelle: National Cancer Institute