Das Medikament kann dabei helfen, eine Resistenz gegen die Toxin-basierte Leukämie-Therapie zu verhindern

Moxetumomab Pasudotox (Moxe) bindet CD22-Rezeptoren an der Oberfläche von krebsartigen B-Zellen, wo es internalisiert und verarbeitet wird, um seine toxische Nutzlast freizusetzen.

Kredit: Nationales Krebsinstitut

Frühere klinische Studien haben gezeigt, dass ein experimentelles Krebsmedikament, das ein bakterielles Toxin enthält, vielversprechend für die Behandlung des häufigsten Krebses bei Kindern ist, der akuten B-Zell-Lymphoblasten-Leukämie (ALL). Die Vorteile der am NCI entwickelten Therapie waren jedoch begrenzt, da die Patienten schnell Resistenzen gegen das Medikament entwickelten.

Jetzt hat eine neue Studie eine mögliche Strategie zur Verbesserung der Wirksamkeit dieses Arzneimittels, Moxetumomab Pasudotox oder Moxe, bei Patienten mit rezidivierten und chemotherapieresistenten (refraktären) ALL identifiziert.

In der neuen Studie zeigten NCI-Forscher und ihre Kollegen, dass in Mausmodellen dieses Krebses die Kombination des Arzneimittels 5-Azacytadin (Azacitidin oder AZA) , das bereits zur Behandlung einiger Arten von Blutkrebs angewendet wird, mit Moxe zur Überwindung der Resistenz gegen Moxe beitrug die Toxin-basierte Therapie.

Die Ergebnisse legen nahe, dass AZA die Reaktionen auf Moxe bei Kindern mit ALL verbessern könnte , sagte die leitende Forscherin der Studie , Dr. Ira Pastan, vom NCI Center for Cancer Research .

Die neuen Ergebnisse wurden am 20. Februar in Proceedings der National Academy of Sciences veröffentlicht .

Die Studie liefert Belege für eine klinische Studie mit dieser Medikamentenkombination bei Patienten mit Leukämie, sagte Dr. Andrew Lane vom Dana-Farber Cancer Institute, einem Leukämieforscher, der nicht an der Studie beteiligt war.

Targeting von Zelloberflächenmolekülen zur Behandlung von Leukämie

Moxe (ausgesprochen moxie) hat vielversprechend für die Behandlung von Erwachsenen mit Haarzell – Leukämie , die zumindest zwei vorherigen Zeilen Therapie. Eine zentrale einarmige Phase-3-Studie mit Moxe zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter / refraktärer Haarzellen-Leukämie, die mindestens zwei Therapielinien zuvor erhalten hatten, erreichte ihren primären Endpunkt (dauerhaftes vollständiges Ansprechen) .

Rezidivierte und chemotherapieresistente ALL-Fälle in der Kindheit sind relativ selten, aber wenn der Krebs zurückkehrt, ist er schwer zu behandeln. Darüber hinaus haben die derzeitigen Erst- oder Erstlinientherapien für ALL im Kindesalter schwerwiegende Nebenwirkungen. Daher haben Forscher daran gearbeitet, gezieltere und weniger toxische Behandlungen zu entwickeln. Ein potenzielles Ziel ist CD22, ein Molekül, das sich häufig auf der Oberfläche von Tumorzellen in ALL befindet und an das Moxe bindet.

"Das Targeting von Zelloberflächenmolekülen, die bei akuten Leukämien in ungewöhnlich hohen Konzentrationen vorkommen, wird als wichtige Ergänzung zur Standardchemotherapie angesehen", sagte Dr. med. Marina Konopleva vom Anderson Cancer Center der Universität von Texas nicht an der neuen Studie beteiligt. Und Moxe ist nur eine von vielen dieser Behandlungen, die derzeit entwickelt werden, stellte Dr. Konopleva fest.

Moxe ist ein Immuntoxin , das aus zwei fusionierten Komponenten besteht: einem Teil eines Antikörpers, der auf CD22 abzielt, und einem Teil eines Toxins aus Pseudomonas- Bakterien. Moxe tötet Krebszellen, indem es an CD22 bindet, in die Zelle eindringt und das Toxin freisetzt, das die Fähigkeit der Zelle blockiert, Proteine herzustellen.

In einer früheren frühen klinischen Studie mit Moxe bei jüngeren Patienten mit ALL , die nach der Erstbehandlung einen Rückfall erlitten hatten oder gegen eine Chemotherapie resistent waren, zeigte sich bei nur etwa einem Drittel der Patienten eine Verringerung des Krankheitsausmaßes. Und unter denen, die anfänglich auf Moxe ansprachen, wurde ihr Krebs bald resistent gegen die Behandlung und ihr Krebs kehrte zurück, sagte Dr. Pastan.

Moxe ist eines von mehreren in der Entwicklung befindlichen mikrobiellen Toxin-Fusionsmedikamenten, die vielversprechend sind, so Dr. Lane. "Daher ist es wichtig, mehr darüber zu wissen, warum sie in bestimmten Krebszellen wirken oder nicht."

Studieren, wie Widerstand entsteht und wie er überwunden werden kann

Frühere Studien von Dr. Pastans Team identifizierten den Mechanismus der Moxe-Resistenz in im Labor gezüchteten menschlichen ALL-Zelllinien und zeigten, dass AZA diese Resistenz verhindern oder teilweise umkehren kann .

Für ihre neue Studie entwickelten die Forscher ein Mausmodell zur Untersuchung der Moxe-Resistenz bei ALL, von dem sie vermuteten, dass es einer Resistenz bei Patienten ähnlicher ist. Sie zeigten, dass immunschwache Mäuse, denen humane ALL-Zelllinien injiziert worden waren, Leukämie im Blut und im Knochenmark entwickelten. Die Mäuse reagierten zunächst auf Moxe, wurden aber schnell resistent, sagte Dr. Pastan.

Die Moxe-resistenten Zellen überlebten an verschiedenen Stellen im Knochenmark der Tiere und breiteten sich dann auf andere Körperteile aus. Die resistenten Zellen wiesen verringerte Konzentrationen von CD22 auf, Moxes Ziel für die Zelloberfläche. Sie konnten im Labor nicht mehr wachsen und enthielten wichtige Genexpressions- und Chromosomenveränderungen.

Die Feststellung, dass die CD22-Spiegel in Moxe-resistenten Zellen niedriger sind, ist „interessant, weil bei anderen Leukämien, bei denen es gezielte Therapien gibt, die Ziele wie CD22 haben, wir bei Patienten gesehen haben, dass… häufig zum Zeitpunkt des Rückfalls die Patienten "Tumorzellen verlieren das Ziel", sagte Dr. Lane.

Dr. Pastans Team zeigte, dass mit AZA vorbehandelte Mäuse die Reaktion auf Moxe stark verbessert hatten. In einem Mausmodell verhinderte AZA die Entwicklung einer Resistenz gegen Moxe und das Regime beseitigte die Leukämie vollständig.

Die Identifizierung eines Arzneimittels, „das Resistenzen so wirksam verhindert“, in einem Tiermodell ist „ziemlich erstaunlich“, sagte Dr. Pastan.

Im zweiten Mausmodell, das mit einer anderen menschlichen ALL-Zelllinie erstellt wurde, verzögerte AZA die Moxe-Resistenz und verlängerte das Überleben.

Wie AZA jedoch zur Überwindung von Resistenzen bei Mäusen beitragen könnte, sei unklar, so Konopleva.

Klinische Studien zur Nachverfolgung von Mausstudien

"AZA wird in klinischen Studien zur Behandlung von Leukämie häufig mit anderen neuartigen Wirkstoffen kombiniert, da es gut verträglich ist", sagte Dr. Lane. Er leitet eine frühe klinische Studie mit AZA und einem anderen Toxinfusionspräparat , DT (388) IL3-Fusionsprotein SL-401 , bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML).

Diese Studie ergab sich aus den Ergebnissen, die Dr. Lane und seine Kollegen Ende letzten Jahres auf einer Konferenz berichteten. Sie zeigten, dass AZA die Resistenz gegen SL-401 in mehreren verschiedenen AML-Zelllinien umkehrte .

Dr. Konopleva sagte, dass im Idealfall Tierstudien zur Resistenz gegen Krebsmedikamente mit Xenotransplantaten durchgeführt werden sollten – Tumorgewebe von Patienten, die in Mäuse implantiert wurden – und nicht mit im Labor gezüchteten Krebszelllinien. Dr. Lane stimmte zu, obwohl er sagte, dass solche Studien abhängig von der Krebsart schwierig sein können.

"Wir haben Leukämie-Patienten, die dringend neue Therapien brauchen", fuhr er fort Wenn Sie ein Mausmodell haben, möchten Sie möglicherweise klinische Studien durchführen, bevor Sie wissen, ob das Labormodell perfekt ist. “

MedImmune, eine Tochtergesellschaft von AstraZeneca, hat Moxe von NCI lizenziert und mit NCIs Krebstherapie-Evaluierungsprogramm zusammengearbeitet , um die klinische Entwicklung des Arzneimittels voranzutreiben. Das Unternehmen hat nicht bekannt gegeben, ob es klinische Studien zur Kombination von Moxe und AZA durchführen wird.

Dr. Pastan sagte, dass Moxe allein oder in Kombination mit anderen Therapien letztendlich als Erstbehandlung für Haarzellenleukämie und möglicherweise andere Krebsarten mit hohem CD22-Spiegel in Betracht gezogen werden könnte. Aber die Droge muss zuerst gezeigt werden, um in den Patienten sicher und wirkungsvoll zu sein, deren Krebs nicht auf Standardtherapien reagiert, sagte er.

Quelle: National Cancer Institute

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