Das gemeinsame Studium von Genen und Proteinen wirft ein neues Licht auf Darmkrebs


Forscher haben Proteine identifiziert, die sich in Krebszellen unterscheiden und für verschiedene Zwecke genutzt werden können, unter anderem als potenzielle Ziele für neue Krebsmedikamente.

Gutschrift: Angepasst von Cell Mai 2019. doi: 10.1016 / j.cell.2019.03.030. CC BY-NC-ND 4.0

Durch die Kombination der Untersuchung von Genen und Proteinen bei menschlichen Dickdarmkrebs- Tumoren haben Wissenschaftler neue Merkmale der Krankheit entdeckt, von denen sie glauben, dass sie das Potenzial haben, neue Behandlungsstrategien zu leiten.

Die integrierte Untersuchung von Genen und Proteinen, die so genannte Proteogenomik , ist ein relativ neues Forschungsgebiet, das den Forschern ein besseres Verständnis der Biologie vermitteln soll – eines, das sich nicht allein durch die Untersuchung von Genen erreichen lässt.

Die Wissenschaftler untersuchten die Gen- und Proteinprofile von Dickdarmtumoren von mehr als 100 Personen und identifizierten mehrere Proteine, die das Wachstum von Dickdarmkrebs vorantreiben und potenzielle Wirkstoffziele sein könnten.

Die am 2. Mai in Cell veröffentlichte Studie wurde von Mitgliedern des Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC) des NCI durchgeführt, einer gemeinsamen Anstrengung, um „größere krebsverursachende proteogenomische Veränderungen bei verschiedenen Krebsarten zu entdecken“, sagte Henry Rodriguez, Ph.D. , Direktor des NCI Office of Cancer Clinical Proteomics Research .

2014 schloss das CPTAC-Team die erste groß angelegte proteogenomische Studie zu Dickdarmkrebs ab , in der die grundlegenden Merkmale von Dickdarmtumoren untersucht wurden.

"Ein Hauptfokus dieser neuen Studie war: Können wir die proteogenomische Integration nutzen, um Therapien zu leiten?", Sagte der leitende Forscher Bing Zhang, Ph.D., vom Baylor College of Medicine in Houston.

Warum Proteine studieren?

Es besteht kein Zweifel, dass das Studium der Gene eine Fülle von Informationen über die Krebsbiologie enthüllt hat. Beispielsweise haben Wissenschaftler genetische Daten von Tumoren herangezogen, um vorherzusagen, wie sich DNA- Veränderungen auf das Verhalten von Krebszellen auswirken können, beispielsweise auf unkontrolliertes Wachstum.

Aber DNA führt zu RNA, die dann Proteine erzeugt , und Proteine sind der eigentliche Antrieb für das Zellverhalten, stellte Dr. Zhang fest.

Eine wichtige Einschränkung genetischer Studien ist, dass der Sprung von genetischen Daten zu Zellverhalten nicht immer einfach ist, weil "genetische Mutationen nicht immer zu der vorhergesagten Änderung des entsprechenden Proteins führen", erklärte Dr. Rodriguez. "Und es gibt viele andere Faktoren, die die Proteinaktivität beeinflussen und zum Tumorverhalten beitragen."

Darüber hinaus haben Studien ergeben, dass DNA- und RNA-Daten „nicht ausreichen, um in den meisten Fällen die optimale Auswahl von Krebsmedikamenten zur Behandlung des Tumors eines bestimmten Patienten zu bestimmen“, schrieb Jung-Kuei Chen, Ph .D. Und Dr. med. Michael Yaffe vom Koch-Institut für integrative Krebsforschung am MIT in einem begleitenden Kommentar in Cell .

Darüber hinaus ziele die überwiegende Mehrheit der Krebsmedikamente auf Proteine und nicht auf Gene, so Zhang. Proteinstudien könnten daher am besten geeignet sein, um neue Medikamentenziele zu identifizieren.

Bis vor kurzem waren jedoch groß angelegte Proteinstudien (sogenannte Proteomstudien ) nicht möglich, da „die Proteomtechnologie hinter der Genomtechnologie zurückgeblieben ist“, erklärte er.

CPTAC wurde 2011 gegründet, um neue technologische Fortschritte und rechnergestützte Ansätze für die Erforschung von Krebs anzuwenden. Basierend auf dem Erfolg der CPTAC-Pilotstudien wurde die Initiative später erweitert. "Diese neue Studie ist das Ergebnis dieser Erweiterung", sagte Dr. Rodriguez.

Ein neues Verständnis von Darmkrebs

Das CPTAC-Team begann mit der Entnahme von Blutproben, Tumorgewebe und normalem Gewebe von 110 Personen mit Dickdarmkrebs.

Anschließend erfassten sie die Sequenzen aller DNA-, RNA-, microRNA- und Proteinmoleküle in jeder Probe. Außerdem sahen sie , wie viele Kopien jedes Gens vorhanden waren (Genkopienzahl), werden die relativen Mengen jedes Protein ( Proteinexpression ), und ob die Proteine chemisch modifiziert (Protein – Phosphorylierung ).

Nachdem das Team diese Daten mithilfe von Berechnungsansätzen zusammengeführt hatte, verglich es die „molekularen Profile“ des Tumorgewebes der Teilnehmer mit denen ihres gesunden Gewebes.

Obwohl sie Tausende von Unterschieden identifizierten, sprangen bestimmte Ergebnisse heraus.

Beispielsweise ist bekannt, dass ein Protein namens RB1 das Zellwachstum in Schach hält. Das Gen für RB1 ist bei vielen Krebstypen in der Regel deletiert, bei Dickdarmtumoren sind jedoch häufig mehr Kopien des Gens vorhanden als normal. Warum Darmkrebszellen eher ein Protein haben, das das Zellwachstum verhindert, hat Wissenschaftler seit Jahren verwirrt.

Als die CPTAC-Forscher ihre Daten analysierten, wurde eine Antwort klar: In diesen Darmkrebsproben wurde das RB1-Protein chemisch so modifiziert, dass es das Zellwachstum nicht mehr kontrollieren konnte. Die Daten legen auch nahe, dass dieses modifizierte RB1 eine Art von Zellsuizid, Apoptose genannt , blockieren könnte, was Krebszellen einen weiteren Vorteil verschafft.

Darüber hinaus fand das Team Hinweise darauf, dass ein Enzym namens CDK2 wahrscheinlich für die chemische Modifizierung von RB1 verantwortlich ist. Da Medikamente, die die CDK2-Aktivität blockieren, bereits verfügbar sind, ist es möglich, dass solche Medikamente bei Menschen mit Dickdarmkrebs wirken, so die Autoren.

Eine Idee zur Verbesserung der Immuntherapie

Die Forscher stellten einen weiteren interessanten Befund in Bezug auf einen Subtyp von Dickdarmkrebs mit der Bezeichnung Mikrosatelliteninstabilität hoch (MSI-H) fest. Ungefähr 20% der Menschen mit Dickdarmkrebs haben MSI-H-Tumoren.

Das Immuntherapeutikum Pembrolizumab (Keytruda) ist von der Food and Drug Administration zur Behandlung einiger Patienten mit MSI-H-Dickdarmkrebs zugelassen. Bei etwa 60% dieser Patienten funktioniert es jedoch nicht, und Wissenschaftler haben versucht zu verstehen, warum.

Das Team stellte fest, dass im Vergleich zu Tumoren, die nicht MSI-H waren, einige MSI-H-Dickdarmtumoren höhere Mengen an Enzymen aufwiesen , die die Glykolyse steuern, eine Methode, mit der Zellen Energie erzeugen. Darüber hinaus wiesen MSI-H-Tumore mit einem hohen Anteil dieser Enzyme nur sehr wenige krebsabtötende Immunzellen auf . Ohne Immunzellen im Tumor würde eine Immuntherapie wahrscheinlich nicht funktionieren, erklärte Dr. Zhang.

Diese überraschende Beziehung zwischen Glykolyse und Immunzellen eröffnet den Autoren zufolge die Möglichkeit eines neuen Ansatzes für Patienten mit MSI-H-Dickdarmkrebs, der immunotherapieresistent ist.

Mehr zu entdecken

Während das CPTAC-Team einige interessante Zusammenhänge gefunden hat, gibt es immer noch einen Berg von Daten zu erforschen, betonte Dr. Zhang.

Diese Studie "präsentiert mehrere klar überprüfbare Hypothesen und dient als wertvolle Ressource für Darmkrebs für eine weitere gezielte Befragung", so Dr. Chen und Yaffe schrieben.

Um zukünftige Untersuchungen zu ermöglichen, werden Daten aus dieser und anderen CPTAC-Studien der Öffentlichkeit kostenlos zur Verfügung gestellt (vorbehaltlich einer Datennutzungsvereinbarung), erklärte Dr. Rodriguez. Tatsächlich haben bisher mehr als 19.000 Personen die Datenbank verwendet.

Der Austausch von Daten "ermöglicht es einer breiteren Gruppe von Wissenschaftlern, [die Ergebnisse von CPTAC] zu replizieren und vor allem die Forschung in unerwartete Richtungen zu erweitern und zu beschleunigen", sagte er.

Und Darmkrebs ist nicht der einzige Schwerpunkt von CPTAC. Sie haben auch proteogenomische Studien zu Brustkrebs, Eierstockkrebs, Gebärmutterschleimhautkrebs und Nierenkrebs abgeschlossen und planen, in den kommenden Jahren Studien zu drei weiteren Krebsarten abzuschließen, stellte Dr. Rodriguez fest.

Wenn das nach viel Arbeit aussieht, dann deshalb.

"Die Teamarbeit [innerhalb von CPTAC] macht dies möglich", betonte Dr. Zhang. "Die Stärke dieses Konsortiums besteht darin, dass Forscher mit Fachwissen auf verschiedenen Gebieten zusammengebracht werden, um herausfordernde Fragen zu beantworten", fügte er hinzu.

Quelle: National Cancer Institute

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