Gezielte Therapie Larotrectinib ist in frühen Studien vielversprechend, unabhängig vom Krebstyp


Vor (A und B) und nach (C und D) MRT-Aufnahmen eines Kindes mit infantilem Fibrosarkom, das nach Larotrectinib-Behandlung mehr als 90% weniger Tumore im Nacken und in der Mundhöhle aufwies.

Kredit: Pediatr Blutkrebs. Aug. 2016. doi: 10.1002 / pbc.26026. CC BY 4.0

Am 26. November 2018 erteilte die Food and Drug Administration (FDA) Larotrectinib (Vitrakvi) eine beschleunigte Zulassung für die Behandlung einiger krebskranker Erwachsener und Kinder, deren Tumore eine Genfusion mit einem der NTRK- Gene aufweisen.

Die neue Zulassung – die erste für ein Medikament, das auf TRK abzielt – umfasst sowohl die Pillen- als auch die Flüssigform von Larotrectinib. Die flüssige Form wurde speziell für die Anwendung bei Kindern entwickelt.

Die Zulassung durch die FDA basierte auf Erkenntnissen aus einer Reihe kleiner klinischer Studien bei Patienten mit einer Reihe von Krebsarten, darunter viele seltene Krebsarten. In den Studien erwies sich Larotrectinib als hochwirksam, um Tumore entweder zu verkleinern oder zu verhindern, dass sie häufig über einen längeren Zeitraum fortschreiten (siehe nachstehende Geschichte).

Weitere Details zur Zulassung finden Sie in der Zulassungsübersicht der FDA .

Erste Ergebnisse aus einer Reihe von drei kleinen klinischen Studien mit einer zielgerichteten Krebstherapie namens Larotrectinib legen nahe, dass Larotrectinib bei Patienten – Kindern und Erwachsenen – mit einer Vielzahl von Krebsarten wirksam sein kann.

Das Medikament stört die Aktivität von TRK-Proteinen, die durch eine als Fusion bekannte Veränderung in einer als NTRK bekannten Genfamilie verursacht wird . In allen drei Studien schrumpfte die Behandlung mit Larotrectinib die Tumore bei vielen Patienten, deren Tumorzellen TRK-Fusionsproteine überexprimierten.

Larotrectinib schien größtenteils sicher zu sein, und es gab bisher nur wenige Anhaltspunkte dafür, dass es schwerwiegende Nebenwirkungen hervorruft.

Die Studien wurden von Loxo Oncology (das Larotrectinib entwickelte), NCI und anderen NIH-Instituten sowie mehreren gemeinnützigen Gruppen unterstützt.

Insgesamt stellten 75% der Patienten mit NTRK- Veränderungen, die in den Studien behandelt wurden, eine Verringerung der Größe ihrer Tumore fest ( partielle Remission ) oder ihre Tumore hörten auf zu wachsen, berichteten die Studienprüfer am 22. Februar im New England Journal of Medicine ( NEJM) ).

Bei sieben Patienten war nach der Behandlung kein Krebs mehr nachweisbar ( vollständiges Ansprechen ). Bei einigen Patienten, darunter auch bei mehreren Kindern mit einer seltenen Form von Sarkom, schrumpften die Tumoren so weit, dass die Patienten sich einer Operation unterziehen konnten, die möglicherweise kurativ sein könnte.

Obwohl gezielte Therapien mittlerweile in großem Umfang zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden, sind die meisten gezielten Wirkstoffe in der Regel nur bei Patienten mit einer oder zwei Krebsarten wirksam, sagte Dr. Alexander Drilon, Hauptforscher dieser Studie am Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Bei Larotrectinib wird diese Krebsartspezifität nicht gesehen.

"Woher der Krebs kommt, scheint keine Rolle zu spielen", sagte Dr. Drilon. Solange der Tumor des Patienten die entsprechende molekulare Veränderung aufweist, fuhr er fort: "Es besteht eine gute Chance, dass er reagiert."

Aufgrund dieser frühen Ergebnisse hat Loxo bereits begonnen, die Zulassung von Larotrectinib durch die Food and Drug Administration zu beantragen.

Eine seltene, aber geteilte Veränderung

Es gibt drei verschiedene NTRK- Gene, die für TRK-Proteine kodieren (ausgesprochen "track" oder "trek"). Obwohl sie im Gewebe des Nervensystems von Erwachsenen aktiv sind und Funktionen in Bereichen wie Schmerzempfindung, Gedächtnis und Appetit ausüben, ist die wichtigste Rolle der TRK-Proteine die Förderung der Entwicklung des Gehirns und des Nervensystems in Embryonen.

NTRK- Gene sind jedoch auch anfällig für Umlagerungen, dh für den Austausch von Segmenten mit anderen Genen, wodurch Fusionsgene entstehen. Diese NTRK- Fusionsgene können wiederum TRK-Fusionsproteine produzieren, die die Entwicklung und das Wachstum von Tumorzellen fördern können. Tatsächlich können Tumorzellen fast ausschließlich von den von TRK-Fusionsproteinen erzeugten Wachstumssignalen abhängen oder davon abhängig sein.

Von "OncD" zu TRK

Wie bei vielen neuen Krebstherapien spielte NCI eine Rolle in der Wissenschaft, die zur Zulassung von Larotrectinib durch die FDA führte.

Tatsächlich berichteten 1982 Forscher am NCI unter der Leitung von Mariano Barbacid, Ph.D., dass sie ein Gen – das sie ursprünglich OncD nannten – in einer Probe eines menschlichen Dickdarmkrebses entdeckt hatten, der sich „transformieren“ konnte. normale Zellen in Krebszellen. Dies war eine der ersten Entdeckungen eines krebserregenden Gens oder, wie sie allgemein genannt werden, von Onkogenen.

1986 berichteten Dr. Barbacid (jetzt am Nationalen Zentrum für Onkologische Forschung in Spanien) und andere NCI-Kollegen, dass sie OncD vollständiger kartiert hatten , und stellten fest, dass es sich tatsächlich um ein Fusionsgen handelte. Da das Fusionsgen Bestandteile von Genen enthielt , die an der Produktion des Proteins Tropomyosin beteiligt waren, und eine bisher unbekannte Art von Protein, die als Kinase bekannt war, änderten sie den Namen ihrer Entdeckung von OncD in TRK .

Nur etwa 1% der soliden Krebserkrankungen weisen nach aktuellen Schätzungen NTRK- Fusionen auf. Im Gegensatz zu einigen anderen genetischen Veränderungen, auf die Krebstherapien abzielen , werden NTRK- Fusionen jedoch in vielen verschiedenen Arten von Tumoren gefunden, erklärte Dr. Drilon.

Die im NEJM- Bericht enthaltenen Studien umfassten zum Beispiel Patienten mit 17 einzigartigen Krebstypen mit NTRK- Fusionen (einschließlich 5 Arten von Sarkomen), und bei Patienten mit 13 dieser 17 Typen wurde ein Ansprechen auf die Behandlung beobachtet.

Dr. Drilon bemerkte, dass NTRK- Fusionen bei mehreren seltenen Krebsarten am häufigsten vorkommen, darunter beim infantilen Fibrosarkom und bei mehreren anderen Arten von Sarkomen, beim sekretorischen Brustkrebs und bei anderen Krebsarten wie papillärem Schilddrüsenkrebs in geringerem Maße.

Wenn mehr Tumore von Patienten getestet werden, werden NTRK- Fusionen wahrscheinlich bei einer noch größeren Anzahl von Krebstypen auftreten, sagte Dr. Nita Seibel, Leiterin der pädiatrischen Festtumortherapeutika im Krebstherapie-Evaluierungsprogramm von NCI.

Dr. Seibel wies auf die Fälle anderer krebserregender Fusionsgene wie BCR- ABL und derjenigen mit Beteiligung des ALK- Gens hin, die ursprünglich bei einem einzelnen Krebs (chronische myeloische Leukämie bzw. nichtkleinzelliger Lungenkrebs) identifiziert wurden wurden erfolgreich mit einer neuen zielgerichteten Therapie behandelt. Beide Veränderungen wurden später bei einem oder zwei anderen Krebstypen gefunden und konnten effektiv mit dem Zielarzneimittel behandelt werden.

"Aus diesem Grund wird es wichtig sein, in großen präzisen medizinischen Studien wie der NCI-COG Pediatric MATCH-Studie viele verschiedene Arten von Tumoren zu untersuchen", fuhr sie fort. (Siehe „Testen von Larotrectinib in NCI-MATCH und Pediatric MATCH“.)

Bisherige, lang anhaltende Antworten

Die meisten Patienten mit NTRK- Fusionen, die in den drei Studien auf Larotrectinib ansprachen , reagierten teilweise. Zusätzlich zu den sieben vollständigen Antworten hatten sieben andere Studienteilnehmer eine stabile Erkrankung, die als keine wesentliche Verringerung der Tumorgröße, aber auch kein Fortschreiten definiert ist.

Mehrere Kinder in der ersten Patientengruppe hatten ein infantiles Fibrosarkom, das, wenn es ein fortgeschrittenes Stadium erreicht, häufig eine Amputation der Gliedmaßen zur Behandlung des Krebses erfordert. Bei zwei der Kinder schrumpfte Larotrectinib so weit, dass sie operiert werden konnten, um den verbleibenden Tumor ohne Amputation zu entfernen. Zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung des Patienten gab es keine Hinweise darauf, dass der Krebs eines Kindes zurückgekehrt war.

Insgesamt erhielten 86% der Patienten in der Studie, die auf Larotrectinib ansprachen, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von ungefähr 9 Monaten weiterhin die tägliche Behandlung oder „hatten sich einer Operation unterzogen, die kurativ sein sollte“, berichtete das Forscherteam. Tatsächlich nahm der allererste Patient mit einer NTRK- Fusion, der mit dem Medikament behandelt wurde, es mehr als 2 Jahre später noch ein.

Bisher scheint Larotrectinib sicher zu sein. Kein Patient in der Anfangsbehandlungsgruppe musste die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen, und nur eine Handvoll musste die Dosis des Arzneimittels reduzieren.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Anämie und erhöhte Enzymwerte, die auf einen möglichen Leberschaden hinweisen können. Keine der Nebenwirkungen, die in der ersten Patientengruppe beobachtet wurden, waren klinisch signifikant, berichtete das Forscherteam.

Dr. Drilon führt die offensichtliche Sicherheit von Larotrectinib auf sein Design zurück.

„Es ist eine wirklich saubere Droge. Es zielt nur auf TRK [Fusionsproteine] ab, so dass es nur wenige der Nebenwirkungen hat, die bei einigen anderen gezielten Therapien auftreten, sagte er. "Das ist wirklich wichtig, da Patienten möglicherweise [Larotrectinib] über einen längeren Zeitraum einnehmen können."

Trotz dieser anfangs vielversprechenden Ergebnisse äußerten sich einige Forscher vorsichtig und wiesen darauf hin, wie wichtig es ist, die Wirksamkeit des Arzneimittels bei einer größeren Gruppe von Patienten zu beobachten.

Diese frühen Studien, so Margaret von Mehren, Leiterin der Abteilung für Sarkommedizinische Onkologie am Fox Chase Cancer Center, könnten „eine etwas ausgewählte Gruppe von Patienten einschließen, die… möglicherweise eine biologisch weniger aggressive Krankheit haben.“

Trotz der begrenzten Patientenerfahrung mit Larotrectinib, so Dr. von Mehren weiter, bestätigten die bisherigen Ergebnisse mit dem Medikament „das Konzept einer gezielten Therapie und den Nutzen, den Sie sehen, wenn Sie auf einen Tumor abzielen, der durch einen definierten biologischen Prozess gesteuert wird. "

Eine Chance, die die Praxis verändert, bei manchen Krebserkrankungen im Kindesalter?

In einer der drei Studien im NEJM- Bericht mit dem Namen SCOUT wurden nur Kinder eingeschlossen (Loxo entwickelte eine flüssige Formulierung von Larotrectinib zur Anwendung bei Kindern und älteren Patienten, die keine Pillen einnehmen können). Die aktualisierten Ergebnisse von 17 Patienten in dieser Studie wurden im Dezember 2017 auf der AACR-Sonderkonferenz zur Kinderkrebsforschung vorgestellt.

Alle bis auf einen dieser 17 Patienten sprachen auf Larotrectinib an, darunter auch einige Patienten mit vollständigem Ansprechen. Eine der vollständigen Reaktionen trat bei einem Kind mit Glioblastom auf, einer sehr tödlichen Form von Hirntumor. Bei der letzten Nachuntersuchung waren viele der Tumorreaktionen noch nicht abgeschlossen, darunter auch einige, die länger als ein Jahr andauerten.

Die hohen Ansprechraten auf Larotrectinib in Kombination mit der langen Dauer dieser Reaktionen deuten darauf hin, dass das Medikament bei Kindern, deren Tumore NTRK- Fusionen aufweisen, "wahrscheinlich eine Veränderung der Praxis" ist, ein leitender Ermittler der SCOUT-Studie, Brian Turpin, DO, aus Die Universität von Cincinnati Children's Hospital Medical Center, sagte in einer Pressemitteilung von Loxo.

Die Erfahrung mit Larotrectinib „spricht für einen der Gründe für die Durchführung eines molekularen Profils der Tumore von Patienten – insbesondere bei seltenen Krebsarten, bei denen diese Translokationen bekanntermaßen auftreten können“, sagte Dr. von Mehren. "Selbst bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten kann die richtige gezielte Therapie einen signifikanten Einfluss haben."

Die Entwicklung von Larotrectinib kann ein Modell für die Entwicklung anderer neuer zielgerichteter Therapien sein, sagte Dr. Drilon. "Ich denke, es gibt andere Ziele, die wir noch nicht vollständig erforscht haben und die bei vielen verschiedenen Krebsarten wirken können."

NCI-MATCH und NCI-COG Pediatric MATCH , nehmen Patienten unabhängig von ihrer Krebsart auf. In diesen Studien, die als Korbstudien bezeichnet werden, wird den Teilnehmern eine Behandlung zugewiesen, die auf den genetischen Veränderungen in ihren Tumoren basiert. In beiden Studien wird Larotrectinib untersucht.

"Larotrectinib war das erste Medikament, das wir identifiziert haben, um es in die pädiatrische MATCH-Studie aufzunehmen", erklärte Dr. Seibel, und Loxo unterstützte "sehr" die Teilnahme des Medikaments an der Studie. Die Art und Weise, in der Larotrectinib entwickelt wurde, hat dazu beigetragen, seinen potenziellen Einsatz bei krebskranken Kindern zu beschleunigen. Sie sagte zum Beispiel, Loxo habe eine pädiatrische Formulierung des Arzneimittels entwickelt, eine geeignete Dosis für Kinder zur gleichen Zeit wie für Erwachsene ermittelt und "begonnen, sie bei pädiatrischen Patienten sehr schnell zu testen".

NCI hoffe, mit dem Unternehmen Gespräche über die Integration von LOXO-195 in Pediatric MATCH zu führen.

TRK-Hemmer der nächsten Generation nicht weit dahinter

10 der 42 Patienten in diesen ersten drei Studien, die ursprünglich auf Larotrectinib ansprachen, erkrankten erneut an Krebs. Bei der Analyse von Tumor- und Plasmaproben dieser Patienten stellte das Forscherteam fest, dass die Tumoren zusätzliche NTRK- Mutationen entwickelt hatten, die die Fähigkeit des Arzneimittels zur Bindung an TRK-Fusionsproteine beeinträchtigen.

Basierend auf früheren Forschungen hat Loxo jedoch bereits ein Medikament der zweiten Generation entwickelt, das bei Tumoren mit diesen Mutationen wirken kann.

Das Medikament mit der Bezeichnung Loxo-195 wird bereits in einer kleinen klinischen Studie an Patienten getestet, die zuvor mit einem TRK-Medikament behandelt wurden, deren Erkrankung jedoch später fortschritt.

Quelle: National Cancer Institute

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