Die Untersuchung von „außergewöhnlichen Respondern“ liefert Hinweise auf Krebs und mögliche Behandlungen

Eine genomische Studie hat molekulare Veränderungen bei Tumoren von Patienten aufgedeckt, die zu dramatischen und lang anhaltenden Reaktionen auf die Krebstherapie führen können.

Bildnachweis: Nationales Institut für Humangenomforschung

In einer umfassenden Analyse von Krebspatienten mit außergewöhnlichem Ansprechen auf die Therapie haben Forscher molekulare Veränderungen in den Tumoren der Patienten identifiziert, die einige der außergewöhnlichen Reaktionen erklären können. Die Ergebnisse zeigen, dass genomische Charakterisierungen von Krebs genetische Veränderungen aufdecken können, die laut den Forschern zu unerwarteten und lang anhaltenden Reaktionen auf die Behandlung beitragen können.

Die Ergebnisse wurden am 19. November in Cancer Cell veröffentlicht. Forscher des National Cancer Institute (NCI), das Teil der National Institutes of Health ist, führten die Studie in Zusammenarbeit mit Forschern anderer Institutionen durch, darunter von NCI benannte Krebszentren.

"Die Mehrheit der Patienten in dieser Studie hatte metastasierende Krebserkrankungen, die normalerweise schwer zu behandeln sind, doch einige der Reaktionen der Patienten dauerten viele Jahre", sagte Dr. Louis Staudt, Direktor des NCI Center for Cancer Genomics Co-Leiter der Studie. „Forscher und Ärzte, die diese Patienten behandeln, sind seit langem neugierig auf die Mechanismen, die diesen seltenen Reaktionen auf die Behandlung zugrunde liegen. Mit modernen genomischen Werkzeugen können wir jetzt beginnen, diese faszinierenden Rätsel zu lösen. “

"Als klinische Forscher können wir von diesen Patienten viel lernen und sie können uns viel beibringen", sagte Dr. Percy Ivy von der NCI-Abteilung für Krebsbehandlung und -diagnose, die die Forschung mit leitete. "Das Wissen aus der Untersuchung außergewöhnlicher Responder kann dazu beitragen, zu informieren, wie wir uns in Zukunft um Patienten kümmern, und uns dem Ziel der Präzisionsonkologie näher bringen."

Die retrospektive Studie, die nun geschlossen ist, umfasste detaillierte Krankengeschichten und Tumorproben von 111 Patienten mit verschiedenen Krebsarten, die Standardbehandlungen wie Chemotherapie erhalten hatten. Die Patienten wurden von der Exceptional Responders Initiative von NCI identifiziert, einem nationalen Projekt, das 2014 gestartet wurde, um die Machbarkeit der Erfassung und Analyse der Daten und Biospezies zu untersuchen, die erforderlich sind, um die biologischen Grundlagen außergewöhnlicher Reaktionen bei Krebs besser zu verstehen.

Bei 26 der 111 (23,4%) Patienten konnten die Forscher molekulare Merkmale identifizieren, die möglicherweise außergewöhnliche Reaktionen auf die Behandlung erklären könnten, wie das gleichzeitige Auftreten mehrerer seltener genetischer Veränderungen im Tumorgenom oder die Infiltration des Tumors mit bestimmte Arten von Immunzellen.

In der Studie wurde ein außergewöhnlicher Responder als jemand definiert, der teilweise oder vollständig auf eine Behandlung ansprach, die bei weniger als 10% der ähnlichen Patienten wirksam wäre. Die Dauer einer außergewöhnlichen Antwort dauert mindestens dreimal länger als die mittlere Antwortzeit.

Um das Tumorgewebe (und normales Gewebe, sofern verfügbar) von Patienten in der Studie zu analysieren, verwendeten die Forscher mehrere genomische Ansätze – einschließlich der Analyse von DNA-Mutationen, RNA-Expressionsniveaus, Änderungen der DNA-Kopienzahl und DNA-Methylierung – sowie der Analyse von die Immunzellen in der Tumormikroumgebung.

Die Mechanismen, die außergewöhnlichen Reaktionen in der Studie zugrunde liegen, lassen sich in mehrere große Kategorien einteilen, darunter die Fähigkeit des Körpers, DNA-Schäden zu reparieren, und die Reaktion des Immunsystems auf Tumoren. Eine andere Kategorie beschrieb seltene Kombinationen genomischer Veränderungen, die zum Tod von Tumorzellen während der Behandlung führten – ein Konzept, das als synthetische Letalität bekannt ist.

Zum Beispiel identifizierten die Forscher Mutationen in den BRCA1- oder BRCA2- Genen bei zwei Patienten mit Krebs, die selten Veränderungen in diesen Genen beinhalten, die zur Reparatur von DNA beitragen. Bei diesen Patienten, so die Forscher, könnten die Mutationen die Fähigkeit des Tumors, beschädigte DNA zu reparieren, beeinträchtigt haben, wodurch die Wirksamkeit von Behandlungen wie einer Chemotherapie auf Platinbasis, die die DNA schädigt, erhöht wird.

"Unsere Ergebnisse zeigen, wie wichtig es ist, Tumoren von Patienten auf Veränderungen zu testen, die auf verfügbare Behandlungen hinweisen können", sagte Dr. Staudt. "Es besteht Bedarf an einer Verlagerung hin zur molekularen Diagnose von Krebs, die Informationen liefert, die sich nicht aus der Betrachtung von Tumoren durch ein Mikroskop ableiten lassen."

Die Studie ergänzt auch die wachsende Zahl von Beweisen, die die Fähigkeit des Immunsystems hervorheben, „einzutreten“ und zur Ausrottung von Tumoren beizutragen. Bei einigen Patienten in der Studie waren erhöhte Spiegel von B-Lymphozyten, einer Art Immunzelle, in Tumoren mit außergewöhnlichen Reaktionen verbunden.

Die Ergebnisse und Hypothesen, die während dieser retrospektiven Analyse entwickelt wurden, müssen nach Ansicht der Forscher durch größere Studien bestätigt werden. Wenn dies jedoch bestätigt wird, könnten die Ergebnisse möglicherweise Hinweise für Forscher liefern, die versuchen, Behandlungen zu entwickeln, die die Schwachstellen von Tumorzellen ausnutzen, wie sie bei einigen außergewöhnlichen Respondern zu finden sind.

Beispielsweise identifizierten die Forscher bei zwei Patienten, die mit dem DNA-schädigenden Medikament Temozolomid behandelt wurden, zwei DNA-Reparaturwege, die gleichzeitig inaktiviert werden mussten, um eine außergewöhnliche Reaktion zu erzielen. Dieser Befund unterstützt die Entwicklung von Arzneimitteln, die diese DNA-Reparaturmechanismen blockieren und die Reaktion von Krebspatienten auf Temozolomid im Allgemeinen verbessern könnten.

"Diese Proof-of-Concept-Studie zeigt, dass die Analyse der Tumoren außergewöhnlicher Responder nicht nur möglich, sondern auch notwendig ist, um von diesen Patienten so viel wie möglich zu lernen", sagte Dr. Ivy. "Wir sind den vielen großzügigen Patienten, die an dieser Studie teilgenommen haben, sehr dankbar, obwohl sie persönlich nichts davon zu gewinnen hatten, und unseren vielen Mitarbeitern im ganzen Land, ohne die diese Arbeit nicht möglich gewesen wäre."

Seit Beginn der Initiative für außergewöhnliche Responder haben Forscher die Krankengeschichte von mehr als 500 Patienten überprüft, die von einem Arzt für die Initiative empfohlen wurden. Die Chemotherapie gehört zu den am häufigsten verwendeten Krebsbehandlungen, und die überwiegende Mehrheit der Patienten, die für die Aufnahme in die Initiative in Betracht gezogen wurden, reagierte außergewöhnlich gut auf Chemotherapeutika.

Für die Mehrheit der Patienten in der Analyse waren mehrere genomische Ansätze erforderlich, um die Tumorproben zu charakterisieren. Die Konzentration auf DNA-Mutationen allein hätte nicht die Hinweise geliefert, die die Forscher brauchten, um Hypothesen über die biologischen Grundlagen der Reaktionen zu entwickeln, sagten die Forscher.

Weitere Forschung und zusätzliche analytische Ansätze sind erforderlich, um die molekularen Grundlagen der ungelösten Fälle von nicht außergewöhnlichen Respondern zu beschreiben. Um die Teilnahme von Forschern auf der ganzen Welt an diesen Bemühungen zu fördern, haben das NCI-Team und seine Kollegen ihre Ergebnisse der molekularen Profilerstellung und klinischen Informationen in den NCI Genomic Data Commons öffentlich zugänglich gemacht.

Über das National Cancer Institute (NCI): NCI leitet das National Cancer Program und die Bemühungen des NIH, die Prävalenz von Krebs drastisch zu senken und das Leben von Krebspatienten und ihren Familien zu verbessern, indem Forschungen zur Prävention und Krebsbiologie durchgeführt und neue Interventionen entwickelt werden. und die Ausbildung und Betreuung neuer Forscher. Weitere Informationen zu Krebs erhalten Sie auf der NCI-Website unter cancer.gov oder im NCI-Contact Center, dem Cancer Information Service, unter 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

Über die National Institutes of Health (NIH): NIH, die nationale medizinische Forschungsagentur, umfasst 27 Institute und Zentren und ist Bestandteil des US-amerikanischen Gesundheitsministeriums. Das NIH ist die wichtigste Bundesbehörde, die medizinische Grundlagenforschung, klinische Forschung und translationale Forschung betreibt und unterstützt und die Ursachen, Behandlungen und Heilmittel für häufige und seltene Krankheiten untersucht. Weitere Informationen zu NIH und seinen Programmen finden Sie unter nih.gov .

Quelle: National Cancer Institute

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