Das Immuntherapeutikum Tebentafusp verbessert das Überleben bei fortgeschrittenem Uveal-Melanom

Ein Bild zeigt T-Zellen (dunkelblau), die Uveal-Melanomzellen (rot) nach Behandlung mit Tebentafusp abtöten.

Bildnachweis: Krebs. Juli 2019. doi: 10.3390 / Krebs1107097. CC BY 4.0.

Laut den Ergebnissen einer großen klinischen Studie hat ein Immuntherapie-Prüfpräparat Patienten mit Uveal-Melanom, einem aggressiven Augenkrebs, geholfen, länger zu leben als andere Patienten, die derzeit Behandlungen für die Krankheit erhalten haben.

Das Medikament Tebentafusp ist eine Art der Behandlung, die als bispezifisches Fusionsprotein bezeichnet wird . Es hilft Immunzellen dabei, Krebszellen nahe genug zu kommen, um sie anzugreifen. In der klinischen Studie wurde das Medikament als Erstbehandlung für Menschen mit metastasiertem Uveal-Melanom bewertet.

In der Studie erhielten 378 Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasiertem Uveal-Melanom nach dem Zufallsprinzip Tebentafusp oder eine von drei etablierten Therapien, die ihre Ärzte auswählen konnten. Die drei Optionen für Patienten in der Vergleichs- oder Kontrollgruppe umfassten zwei Immun-Checkpoint-Inhibitoren und ein Chemotherapeutikum.

Das mediane Gesamtüberleben betrug 21,7 Monate bei Patienten, die Tebentafusp erhielten, gegenüber 16 Monaten bei Patienten in der Kontrollgruppe .

"Dies ist die erste klinische Studie, die eine Verbesserung des Gesamtüberlebens von Patienten mit metastasiertem Uveal-Melanom berichtet", sagte Dr. Jessica Hassel vom Universitätsklinikum Heidelberg in Deutschland, die die Ergebnisse am 10. April auf der virtuellen Jahrestagung des Amerikanische Vereinigung für Krebsforschung (AACR).

Uveales oder okulares Melanom wird häufig erst erkannt, nachdem sich die Krankheit vom Auge auf andere Körperteile wie die Leber ausgebreitet hat. Es gibt keine Standardbehandlung für metastasiertes Uvealmelanom. Sobald sich die Krankheit ausgebreitet hat, überleben viele Patienten ein Jahr lang nicht.

"Die Ergebnisse dieser Studie sind ermutigend", sagte Dr. John Schiller vom NCI Center for Cancer Research , der die Krankheit untersucht, aber nicht an der Studie beteiligt war. "Das Medikament konnte einige Vorteile zeigen, vor allem, weil das metastasierte Augenmelanom eine so schlechte Prognose hat und die derzeitigen Behandlungen so schlecht wirken."

Obwohl die Ergebnisse eine schrittweise Verbesserung des Gesamtüberlebens zeigen, ist Dr. Schiller weiterhin unklar, ob die Behandlung zu einer „Langzeitkontrolle der Krankheit bei einem wesentlichen Teil der Patienten“ führen kann.

Überwindung der Resistenz gegen Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Immun-Checkpoint-Inhibitoren können das Überleben von Menschen mit Hautmelanomen erheblich verbessern, aber diese Behandlungen sind laut Dr. Hassel viel weniger wirksam gegen Uveal-Melanome.

Ein möglicher Grund, fuhr sie fort, könnte sein, dass Uveal-Melanome tendenziell weniger genetische Veränderungen aufweisen als Melanome der Haut. Studien haben gezeigt, dass Immun-Checkpoint-Inhibitoren wirksamer gegen Tumoren sind, die viele genetische Mutationen aufweisen .

"Wir wollten herausfinden, ob das bispezifische Fusionsprotein die Resistenz von metastasierten Uvealmelanomen gegen Immuntherapeutika wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren überwinden kann", sagte Dr. Hassel in einem Interview.

Tebentafusp bindet an ein Molekül an Melanomzellen und an ein anderes an T-Zellen , die eine Art Immunzelle sind. Das Medikament bringt die T-Zellen nahe genug an die Melanomzellen, um sie abzutöten.

Insbesondere erkennt ein Ende von Tebentafusp einen Teil eines Proteins namens gp100 , das dazu neigt, in Melanomzellen, einschließlich Uveal-Melanomzellen, in Hülle und Fülle produziert zu werden. Das andere Ende von Tebentafusp bindet an T-Zellen und aktiviert diese, um die nahe gelegenen gp100-exprimierenden Melanomzellen anzugreifen, so die Forscher.

Eine wesentliche Einschränkung besteht jedoch darin, dass Tebentafusp, um gp100-exprimierende Krebszellen zu erkennen und an diese zu binden, auch einen bestimmten Typ von menschlichem Leukozytenantigen (HLA) exprimieren muss, der als HLA-A * 02: 01 bekannt ist. HLAs, die auf den Oberflächen der meisten Körperzellen vorhanden sind, spielen eine wichtige Rolle bei der Immunantwort des Körpers auf Fremdsubstanzen.

HLA-A * 02: 01 ist laut Dr. Hassel in etwa der Hälfte aller Weißen vorhanden, der am stärksten vom Melanom des Uveal betroffenen Bevölkerung.

"Bispezifische Fusionsproteine sind eine aufstrebende Therapiestrategie", sagte Dr. Schiller, der auf der Grundlage der HPV-Impfstofftechnologie Behandlungen für Uvealmelanome entwickelt. "Angesichts der Tricks der modernen Molekularbiologie ist die [bispezifische Fusionsprotein] -Technologie nur durch die Vorstellungskraft des Forschers so gut wie begrenzt."

Keine Standardbehandlung für metastasiertes Uveal-Melanom

Da es keine Standardbehandlung für metastasiertes Uvealmelanom gibt, haben Dr. Hassel und ihre Kollegen die Studie so konzipiert, dass die Ärzte der Patienten in der Kontrollgruppe aus drei Behandlungsoptionen auswählen können, die derzeit zur Behandlung der Krankheit verwendet werden: die Immuntherapeutika Ipilimumab ( Yervoy) und Pembrolizumab (Keytruda) oder das Chemotherapeutikum Dacarbazin .

In der Studie schrumpften bei 9% der Patienten in der Tebentafusp-Gruppe die Tumoren als Reaktion auf die Behandlung, verglichen mit 5% in der Kontrollgruppe.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die Tebentafusp erhielten, waren Hautausschläge, Fieber und Juckreiz. Einige Patienten hatten auch eine häufige Nebenwirkung von Immuntherapeutika, die als Cytokin-Freisetzungssyndrom bekannt sind . Diese Nebenwirkungen waren nach Angaben der Forscher im Allgemeinen beherrschbar.

Die Rate der Patienten, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, war in der Tebentafusp-Gruppe niedriger als in der Kontrollgruppe (2% gegenüber 4,5%).

Diese Studie wurde von Immunocore, dem Hersteller von Tebentafusp, gesponsert. Das Unternehmen hat angekündigt, später in diesem Jahr bei der Food and Drug Administration die Zulassung des Arzneimittels zur Behandlung des metastasierten Uveal-Melanoms zu beantragen.

Bei einer Pressekonferenz vor dem AACR-Treffen nannte Dr. med. Antoni Ribas von der UCLA die Studie „Practice Changing“ und hoffte, das Medikament in der Klinik anwenden zu können.

Quelle: National Cancer Institute

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