Studiendetails Langzeitnebenwirkungen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind eine Art von Immuntherapie zur Behandlung vieler Arten von Krebs. Bei einigen Patienten können diese Medikamente zu lang anhaltenden Remissionen führen . Während Ärzte mit den kurzfristigen Nebenwirkungen dieser Medikamente vertraut sind, ist weniger über die Möglichkeit langfristiger oder chronischer Nebenwirkungen bekannt. Laut einer neuen Studie können Immun-Checkpoint-Hemmer eine Reihe von langfristigen Nebenwirkungen verursachen , von denen die meisten mild sind.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab (Opdivo) und Pembrolizumab (Keytruda) lösen die Bremsen von krebserregenden Immunzellen. Diese aktivierten Immunzellen können aber auch gesundes Gewebe schädigen und zu Nebenwirkungen führen.

Die meisten Nebenwirkungen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind kurzlebig (akut) und können mit Steroid-Medikamenten behandelt werden. Bisher war weniger über die Häufigkeit, den Zeitpunkt und das Spektrum der langfristigen Nebenwirkungen dieser Behandlungen bekannt.

Die neue Studie untersuchte reale Daten von Menschen mit Melanom , die kürzlich mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor behandelt wurden. Die Forscher konzentrierten sich auf Nebenwirkungen, die durch das Immunsystem verursacht wurden.

Mehr als 40% der Patienten entwickelten eine langfristige immunbedingte Nebenwirkung , berichteten die Forscher am 25. März in JAMA Oncology . Die meisten dieser Nebenwirkungen verschwanden in den fast 1,5 Jahren, in denen die Patienten verfolgt wurden, nicht.

"Diese Therapien bieten vielen Patienten die Möglichkeit, langfristig zu überleben", sagte der Studienleiter Douglas Johnson vom Vanderbilt University Medical Center. Mit einem längeren Überleben gehe jedoch die Möglichkeit langfristiger Nebenwirkungen einher, erklärte er.

Ein besseres Verständnis der Langzeitwirkungen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren wird immer wichtiger, da diese Medikamente zur Behandlung von mehr Krebsarten und in mehr Behandlungskombinationen eingesetzt werden, fügte Dr. Johnson hinzu.

Das Fazit ist, dass Ärzte mit ihren Patienten über die Möglichkeit chronischer Nebenwirkungen sprechen sollten, damit sie den potenziellen Nutzen und Schaden abwägen können.

Kurzfristige oder akute Nebenwirkungen

Die Forscher untersuchten die medizinischen Unterlagen von 387 Personen mit fortgeschrittenem Melanom, die in acht Krankenhäusern in den USA oder Australien behandelt wurden.

Diese Patienten hatten eine Standardtherapie erhalten : eine Operation zur vollständigen Entfernung ihrer Tumoren, gefolgt von einer Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor (entweder Nivolumab oder Pembrolizumab). Bei den meisten Patienten kam der Krebs nicht zurück und fast alle lebten nach einem Median von 18 Monaten noch.

Bei der Mehrheit der Patienten (267 oder 69%) trat eine kurzfristige immunbedingte Nebenwirkung auf, dh ein Problem, das während der Behandlung auftrat. Die häufigsten kurzfristigen Auswirkungen waren Hautausschlag oder juckende Haut, Entzündungen der Schilddrüse ( Thyreoiditis ) oder niedrige Schilddrüsenhormone ( Hypothyreose ) und Gelenkschmerzen.

Kurzfristige Nebenwirkungen
Leicht	87%
Schwer bis tödlich	13%

Zwei Patienten starben an kurzfristigen Nebenwirkungen, einer an einer Entzündung des Herzmuskels ( Myokarditis ) und einer an einer Autoimmunerkrankung, die dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelt.

Die Häufigkeit und Schwere kurzfristiger Nebenwirkungen stimmen mit denen überein, die in anderen Studien beobachtet wurden, sagte Dr. Johnson.

Langzeit- oder chronische Nebenwirkungen

Insgesamt hatten 167 Patienten (43%) eine immunbedingte Nebenwirkung, die mindestens 3 Monate nach Beendigung der Einnahme des Immun-Checkpoint-Inhibitors anhielt – was die Forscher als chronische oder langfristige Nebenwirkung bezeichneten.

Diese Häufigkeit war "höher als ich aufgrund von Studien mit [Patienten mit] metastasierender Erkrankung gedacht hätte", sagte Dr. James Gulley, der eine Reihe von klinischen Immuntherapie-Studien für das NCI Center for Cancer Research geleitet hat war an dieser Studie nicht beteiligt.

Langzeitnebenwirkungen
Leicht	96%
Schwer bis tödlich	4%
Beharrte während des Studiums	86%
Ging während des Studiums weg	14%

Die überwiegende Mehrheit dieser langfristigen Nebenwirkungen war mild, was bedeutet, dass sie die täglichen Aktivitäten des Patienten etwas beeinträchtigten und möglicherweise eine Behandlung erforderlich machten. Die häufigsten chronischen Effekte waren Hautausschlag, Hypothyreose und Gelenkschmerzen.

Die meisten langfristigen Nebenwirkungen verschwanden während der Studie nicht. Bestimmte Nebenwirkungen blieben mit größerer Wahrscheinlichkeit bestehen als andere, nämlich:

„Wir wissen nicht, wie lange einige dieser chronischen Nebenwirkungen anhalten werden. Das ist sicherlich ein Bereich, in dem wir weiter studieren müssen “, sagte Dr. Johnson. In medizinischen Diagrammen aufgezeichnete Daten werden nicht so systematisch erfasst wie in klinischen Studien, so dass eine strengere Datenerfassung zu langfristigen Nebenwirkungen erforderlich sein könnte.

Nach Ansicht von Dr. Gulley sind auch Untersuchungen erforderlich, wie diese chronischen Erkrankungen am besten behandelt oder kontrolliert werden können. Während einige langfristige Nebenwirkungen leicht mit Steroiden oder anderen Medikamenten behandelt werden können, sind andere Probleme wie Mundtrockenheit und hirnbedingte Effekte (wie das Guillain-Barré-Syndrom) dies nicht.

Behandlung vorzeitig abbrechen

Ein Viertel der Patienten in der Studie brach die Einnahme des Checkpoint-Inhibitors aufgrund einer akuten Nebenwirkung ab.

„Das ist definitiv höher als in klinischen Studien [mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren] berichtet. Aber es geht tatsächlich darum, was ich von der realen Umgebung erwarten würde “, sagte Dr. Johnson.

Menschen mit Melanom wird empfohlen, 12 Monate lang einen Immun-Checkpoint-Hemmer einzunehmen, erklärte er. In der klinischen Praxis entscheiden sich einige Patienten und ihre Ärzte jedoch, die Therapie einige Monate früher abzubrechen, wenn sich der Patient in Remission befindet und eine leichte, aber störende Nebenwirkung hat.

Das stellt die notwendige Behandlungsdauer in Frage, sagte Dr. Gulley. Es ist möglich, dass eine Verkürzung der Therapiedauer genauso effektiv, aber weniger toxisch ist, erklärte er.

Abwägen der Vor- und Nachteile von Checkpoint-Inhibitoren

Diese Studie konzentrierte sich auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren als adjuvante Therapie , dh eine Therapie nach der Operation, um die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens des Krebses zu verringern. Bei manchen Menschen kann das Melanom allein durch eine Operation geheilt werden, und die adjuvante Therapie ist nur ein zusätzlicher Schutz. Daher sind die langfristigen Schäden einer adjuvanten Behandlung für diese Gruppe besonders wichtig, erklärte Dr. Johnson.

Das ist ein anderes Szenario als bei jemandem mit aktiv wachsendem metastasierendem Krebs, der wahrscheinlich nicht mit einer Behandlung geheilt wird, sagte Dr. Gulley.

Patienten und ihre Ärzte sollten die möglichen Schäden und Vorteile einer adjuvanten Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor abwägen, stellten die Forscher fest. Aber für einen Einzelnen sind die Chancen, diese Vorteile und Nachteile zu erfahren, nicht so eindeutig.

Ärzte verwenden , um bestimmte Funktionen, wie das Ausmaß des Krebses im Körper (die Krankheit Stadium ), das allgemeine Risiko für eine Person , des Krebs zu schätzen Rückkehr und den potenziellen Nutzen von einem adjuvanten Behandlung. Derzeit gibt es jedoch keine Möglichkeit, das Risiko einer Person genau zu bestimmen.

Und während diese neue Studie eine bessere Vorstellung von der Bandbreite der Nebenwirkungen liefert, ist es unmöglich zu wissen, ob jemand eine chronische Nebenwirkung entwickelt und wie schwerwiegend diese sein wird. Das hofft Dr. Johnsons Team zu ändern, indem es Möglichkeiten untersucht, um vorherzusagen, wer schwere oder chronische Nebenwirkungen entwickeln könnte.

Die Auswirkungen chronischer Nebenwirkungen auf die Lebensqualität der Menschen sind ebenfalls nicht bekannt, sagte Dr. Gulley. Einige könnten leicht zu handhaben sein, während andere einen großen Einfluss auf das tägliche Leben einer Person haben könnten, fügte er hinzu.

Und die grundlegende Frage, sagte Dr. Gulley, lautet: "Wo ist dieser Wendepunkt", an dem der Nutzen den Schaden überwiegt?

Diese Studie wird hoffentlich die Tür zu mehr Forschung öffnen, die sich weiter mit diesen unbeantworteten Fragen befasst, sagte Dr. Johnson.

Quelle: National Cancer Institute