Dabrafenib-Trametinib-Kombination für Melanom, anaplastischer Schilddrüsenkrebs

zugelassen

Dabrafenib und Trametinib blockieren Schlüsselproteine im MAPK-Weg in Krebszellen, hemmen die Zellübertragung und verursachen den Tod von Krebszellen.

Kredit: Angepasst von Ther Adv Respir Dis. Jan.-Dez. 2018 doi: 10.1177 / 1753466618767611.

Die Food and Drug Administration (FDA) hat kürzlich die Kombination zweier gezielter Arzneimittel, Dabrafenib (Tafinlar) und Trametinib (Mekinist) , für die Behandlung von zwei verschiedenen Krebsarten genehmigt.

Die erste, am 30. April bekannt gegebene Zulassung betrifft die Verwendung der Kombination aus zwei Arzneimitteln bei einigen Patienten mit fortgeschrittenem Melanom. Die zweite Genehmigung, die am 4. Mai bekannt gegeben wurde, betrifft eine Untergruppe von Patienten mit einer seltenen und aggressiven Form von Schilddrüsenkrebs, dem anaplastischen Schilddrüsenkrebs . Die Zulassung ist das erste Mal, dass eine Therapie speziell für die Behandlung von anaplastischem Schilddrüsenkrebs zugelassen wurde.

Damit Patienten die Dabrafenib-Trametinib-Kombination für beide Krebsarten erhalten können, müssen ihre Tumoren eine spezifische Mutation in einem Gen mit der Bezeichnung BRAF aufweisen . Diese als BRAF V600 bezeichnete Mutation kann das Wachstum und die Verbreitung von Krebszellen steigern.

Beide Medikamente spielen eine spezifische Rolle im Kampf gegen Tumore, erklärte Dr. Larissa Korde vom NCI Cancer Therapy Evaluation Program .

"Dabrafenib hemmt das vom BRAF- Gen produzierte Enzym, das bei Tumoren, die Mutationen im Gen enthalten," eingeschaltet "wird. Tumore können jedoch Resistenzen gegen dieses Medikament entwickeln, indem sie andere Zellsignalwege aktivieren ," sagte Dr. Korde. "Die Zugabe von Trametinib blockiert einen dieser Wege der Resistenz und führt zu einer besseren Aktivität."

Anwendung der Kombinationstherapie zu einem früheren Zeitpunkt bei der Melanombehandlung

Die FDA hatte zuvor die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib für die Behandlung von BRAF- mutationspositivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Melanom genehmigt, die sich an anderen Stellen im Körper ausgebreitet haben (metastasiert) oder nicht operativ entfernt werden können.

Die neue Zulassung für Melanome erweitert die Verwendung der Wirkstoffkombination als postoperative oder adjuvante Behandlung bei Patienten, bei denen Krebszellen in Lymphknoten in der Nähe eines chirurgisch entfernten Tumors gefunden werden.

In der klinischen Studie, auf der die neue Melanom-Zulassung beruhte, die von Novartis Pharmaceuticals finanziert wurde, blieben fast 60% der Patienten, denen die Medikamentenkombination nach der Operation verabreicht wurde, nach 3 Jahren krankheitsfrei, verglichen mit etwa 40% der Patienten, die ein Placebo erhielten Kombination.

Die Kombination schien auch zumindest in einer Hinsicht sicherer zu sein als Dabrafenib allein: Verglichen mit dem, was in früheren Studien mit dem einzelnen Medikament gesehen worden war, bekam in dieser Studie ein geringerer Prozentsatz der Patienten, die die Kombination eingenommen hatten, aufgrund dieser Erkrankung einen zweiten Krebs Therapie.

Die zweiten Krebserkrankungen, die in früheren Studien mit Dabrafenib allein beobachtet wurden, könnten auf demselben Weg wie der von Trametinib blockiert werden, sagte Dr. Korde. Daher könnte die Einnahme von Trametinib das Risiko dieser Nebenwirkung verringern, erklärte sie.

Die häufigsten Nebenwirkungen der Kombination aus zwei Medikamenten sind Fieber, Müdigkeit und Übelkeit.

Eine sinnvolle Behandlungsoption für einen seltenen Krebs

Die Zulassung eines anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms basierte auf Ergebnissen einer klinischen Studie, in der Patienten mit neun verschiedenen Krebsarten mit einer BRAF- V600-Mutation erfasst wurden. Von 23 Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkrebs, die in die ebenfalls von Novartis finanzierte Studie aufgenommen wurden, hatten 57% der Tumoren während der Behandlung zumindest eine gewisse Reduktion, und 4% sahen die Tumoren vollständig verschwunden.

So genannte Korbstudien wie NCI-MATCH , bei denen Patienten aufgrund der molekularen Zusammensetzung ihrer Tumore rekrutiert werden, anstatt dort, wo der Krebs entstanden ist, treten im Zeitalter gezielter Therapien immer häufiger auf.

In einem im Journal of Clinical Oncology vor der FDA-Zulassung veröffentlichten Artikel schätzten die Autoren der Studie, dass 80% der Patienten, die Dabrafenib und Trametinib erhielten, ein Jahr nach Beginn der Behandlung noch am Leben wären. Im Vergleich dazu leben nur etwa 20% bis 40% der Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkrebs ein Jahr nach Diagnose, wenn sie andere Therapien erhalten, wie Bestrahlung oder Chemotherapie. Die Forscher werden die Teilnehmer der Studie weiterhin verfolgen, um die Überlebensraten ab einem Jahr zu messen.

"Eine signifikante Subpopulation von Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkrebs hat jetzt eine sehr sinnvolle Behandlungsoption, und für uns ist das eine sehr große Sache, denn diese Krankheit hat eine düstere Prognose", kommentierte Dr. med. Barbara Murphy, Direktorin von Head and Neck Oncology bei Vanderbilt-Ingram Cancer Center, der nicht an der Studie beteiligt war.

Etwa jeder vierte anaplastische Schilddrüsenkrebs trägt eine BRAF- V600-Mutation, und das Testen auf diese Mutation wird schnell Teil der Standardversorgung für Patienten mit diesem Krebs werden.

Ein molekularer Ansatz für das Versuchsdesign

Die Studie, die zur Zulassung eines anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms geführt hat, "ist ein wirklich phänomenales Beispiel dafür, wie diese seltenen Tumore durch einen rationalen Ansatz für die therapeutische Untersuchung gut bedient werden", in dem Medikamente auf der Grundlage der Kenntnis spezifischer molekularer Signalwege getestet werden fahren Krebs, sagte Dr. Murphy.

"Bei ungewöhnlichen Tumoren können Sie nie genug Patienten für eine große, randomisierte Phase-3-Studie gewinnen. Aber Korb-Studien sind für diese Patienten mit seltenen Krebserkrankungen gut geeignet", fügte sie hinzu.

Dr. Murphy ist zuversichtlich, dass Onkologen in der Gemeinschaft eher bereit sind, je mehr Korbstudien durchgeführt werden, um sie ihren Patienten mit seltenen Krebserkrankungen vorzuschlagen. Diese Patienten hatten in der Vergangenheit nur wenige Möglichkeiten, an Studien teilzunehmen, und es ist wichtig, dass Onkologen diese Patienten in die Krankenhäuser überweisen, in denen solche Studien durchgeführt werden, fuhr sie fort.

"Korbstudien können Therapien für seltene Tumore identifizieren, aber Patienten müssen auf Studien verwiesen werden, damit sich diese Ergebnisse akkumulieren können", sagte Dr. Murphy

Die Ergebnisse laufender klinischer Studien könnten auch Fragen zur Bekämpfung von BRAF und den damit verbundenen Stoffwechselwegen beim Melanom beantworten, sagte Dr. Korde. Beispielsweise erhielt Nivolumab (Opdivo) , eine Immuntherapie, die als Immun-Checkpoint-Inhibitor bezeichnet wird , im Dezember 2017 die FDA-Zulassung für die Verwendung als adjuvante Therapie bei Melanomen.

Sowohl Nivolumab als auch die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib seien wirksame Therapien bei Melanomen, fügte sie hinzu: "Bei Patienten mit einer BRAF- Mutation wissen wir nicht, ob es besser ist, mit der einen oder anderen dieser Behandlungen zu beginnen", sagte er Dr. Korde.

Die Forscher untersuchen auch die Einleitung von Studien, die auf andere Mechanismen der Medikamentenresistenz in diesen mutierten BRAF- Tumoren abzielen, die auch bei Zusatz von Trametinib auftreten können.

"Wenn wir mehr darüber erfahren, welche spezifischen Genveränderungen oder -merkmale Krebsarten zum Wachsen bringen, werden wir wahrscheinlich mehr Zulassungen von Medikamenten sehen, die auf molekularen Eigenschaften beruhen", schloss Dr.

Quelle: National Cancer Institute

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