Kann eine Immuntherapie bei Glioblastom gelingen?

Krebsbehandlungen, die das Immunsystem dazu anregen, Tumore anzugreifen, haben sich gegen eine wachsende Zahl von Krebserkrankungen als wirksam erwiesen. Eine bemerkenswerte Ausnahme war bisher jedoch Hirntumor, einschließlich Glioblastom , die häufigste Form von Hirntumor bei Erwachsenen.

Trotz ständiger Bemühungen über mehrere Jahrzehnte hinweg, neue Therapien für Glioblastome zu entwickeln, hat keines die Lebensdauer der Patienten spürbar verbessert. Die meisten Menschen mit dieser Art von Hirntumor überleben in der Tat weniger als zwei Jahre.

Forscher, die Glioblastome untersuchen, waren zuversichtlich, dass eine Immuntherapie Erfolg haben könnte, wenn andere Therapien dies nicht tun. In Laborstudien und klinischen Studien am Menschen lassen sie keinen Stein für die Immuntherapie.

Unglücklicherweise sind mehrere immunbasierte Behandlungen, die in Studien in der Frühphase von Glioblastom-Patienten vielversprechend waren, in größeren klinischen Phase-3-Studien nicht ausgeschöpft. Aber auch diese Misserfolge haben einen silbernen Grundstein, sagte Michael Lim, MD, der das Brain Tumor Immuntherapieprogramm am Johnny Hopkins University Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center leitet.

"Allein die Tatsache, dass wir einige Phase-3-Studien (Immuntherapie) bei Glioblastomen durchgeführt haben, bei denen wir jahrelang Schwierigkeiten hatten, Phase-2-Studien zu überstehen, ist ein ermutigendes Zeichen", sagte Dr. Lim.

Zweifellos gibt es unter den Forschern Optimismus hinsichtlich der Aussichten für eine Immuntherapie als wirksame Behandlung von Glioblastomen. Gleichzeitig untersuchen Forscher in ihrer Arbeit im Labor und in der Klinik eine entscheidende Frage: Wie können die einzigartigen und erschreckenden Herausforderungen des Gehirns und des Glioblastoms selbst bewältigt werden?

"Wir sprechen über eine Krankheit, die in der Geschichte der Onkologie eine der schwersten zu behandeln war", sagte Mark Gilbert, MD, Direktor der Neuro-Onkologie-Abteilung des NCI Center for Cancer Research. Dr. Gilbert fuhr fort: "Es ist ein völlig neues Reich", als er versuchte, immunbasierte Therapien für Glioblastome zu entwickeln und zu testen.

Von Anfang an viele Herausforderungen

Bei der Behandlung von Tumoren im Gehirn müssen alle Krebstherapien ein sehr schwerwiegendes Hindernis überwinden: die Blut-Hirn-Schranke.

Diese Schicht aus dicht gepackten, spezialisierten Zellen hat die entscheidende Aufgabe, das Gehirn vor Bedrohungen wie Viren und Toxinen zu schützen, die im Blutkreislauf zirkulieren können. Diese schützende Blockade unterscheidet jedoch nicht zwischen den Guten und den Bösen, sie kann auch verhindern, dass Krebsmedikamente Tumore erreichen.

Und dann gibt es die Frage, wie das Immunsystem im Gehirn funktioniert, sagte Dr. Lim. "Wir verstehen jetzt, dass sich die Immunumgebung des Gehirns sehr von anderen Organen unterscheidet", erklärte er.

Zum Beispiel scheint das Gehirn eine andere Mischung von Immunzellen zu haben als andere Organe (es gibt viele verschiedene Arten von Immunzellen, die jeweils unterschiedliche Aufgaben haben). Aus verschiedenen Gründen, so Dr. Lim, erzeugt die Zusammensetzung der Immunzellen im Gehirn nicht ohne weiteres eine Immunantwort gegen Tumore, wie dies bei Immunzellen in anderen Organen der Fall ist.

Glioblastom-Tumoren scheinen auch besonders geeignet zu sein, um eine Immunantwort abzustumpfen. Eine kürzlich veröffentlichte Studie zeigte zum Beispiel, dass viele der Immunzellen in und um Glioblastom-Tumoren tendenziell „erschöpft“ sind, dh die molekulare Maschinerie, die die Zellen benötigen, um ihre Aktivität zu stimulieren, ist stark beeinträchtigt.

Forschungen haben auch gezeigt, dass Steroide , die häufig zur Kontrolle potenziell gefährlicher Hirnschwellungen und zur Behandlung behandlungsbedingter Nebenwirkungen bei Patienten mit Glioblastom eingesetzt werden, die Immunantwort stören können.

Laut Dr. Gilbert könnten klinische Immuntests von Anfang an „behindert“ sein. Er verwies auf die allererste Phase-3-Studie eines Immun-Checkpoint-Inhibitors bei Glioblastom, genannt Checkmate 143.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass der Checkpoint-Inhibitor Nivolumab (Opdivo) die Lebensdauer der Patienten mit fortgeschrittenem Glioblastom im Vergleich zu den mit der Zieltherapie Bevacizumab (Avastin) behandelten Versuchsteilnehmern nicht verlängerte. Aber ungefähr 40% der Patienten in der Studie, die Nivolumab erhielten, nahmen auch Steroide ein, sagte Dr. Gilbert, "was bedeutet, dass sie möglicherweise keine Immunantwort [gegen ihre Tumoren] aufbauen konnten."

Selbst zu messen, ob ein Immuntherapeutikum gegen Glioblastom-Tumore wirkt, ist schwierig. Standard-Bildgebungstechniken wie MRI, mit denen beurteilt wird, ob Tumore als Reaktion auf die Behandlung zunehmen oder schrumpfen, sind bei Hirntumor möglicherweise nicht ausreichend, erklärte Dr. Gilbert.

Mehrere kleine Studien haben gezeigt, dass es bei diesen bildgebenden Verfahren sehr schwierig ist, zwischen Tumoren zu unterscheiden, die trotz der Behandlung wachsen, und solchen, die von Entzündungen umgeben sind, die durch eine aktive Immunantwort verursacht werden – ein Phänomen, das als Pseudoprogression bezeichnet wird. Im letzteren Fall kann die Behandlung bei einem Patienten, dessen Tumore tatsächlich auf die Therapie ansprechen, vorzeitig abgebrochen werden.

Laut Hideho Okada, MD, Ph.D., Direktor des Brain Tumor Immunotherapy Center an der Universität von Kalifornien, San Francisco, heben alle diese Fragen einen wichtigen und vielleicht unterschätzten Punkt hervor. Es ist nicht notwendigerweise der Fall, sagte Dr. Okada, dass "wir in der Lage sein werden, die gleichen Ansätze bei Hirntumor anzuwenden, die wir auch für andere Krebsarten anwenden, und von ihnen erwarten, dass sie auf dieselbe Weise wirken."

Großer Aufwand mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Es ist vielleicht nicht überraschend, dass Checkpoint-Inhibitoren der am weitesten verbreitete Immuntherapie-Ansatz bei Glioblastomen sind. Mehrere Checkpoint-Inhibitoren wurden von der Food and Drug Administration (FDA) für eine wachsende Liste von Krebsarten zugelassen. Trotz der enttäuschenden Ergebnisse der Checkmate-143-Studie werden einige dieser Medikamente in der frühen und späten Phase getestet klinische Studien bei Patienten mit Glioblastom.

Auch wenn die zugelassenen Verwendungen von Checkpoint-Inhibitoren bei Krebs weiter zunehmen, spricht bei den meisten Krebsarten nur ein geringer Anteil der Patienten auf diese Medikamente an. Durch eingehende Analysen aus klinischen Studien mit Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten mit unterschiedlichen Krebsarten werden jedoch potenzielle Biomarker identifiziert, aus denen hervorgeht, welche Patienten am wahrscheinlichsten auf diese Substanzen ansprechen.

Der gleiche Prozess könnte sich schließlich für die verschiedenen Immuntherapieansätze beim Glioblastom auswirken, sagte Dr. John Sampson, Vorsitzender der Abteilung für Neurochirurgie des Duke University Medical Center. "Hoffentlich erfahren wir aus den laufenden Studien, ob es Biomarker gibt, die den Erfolg vorhersagen können", sagte Dr. Sampson.

Wie bei anderen Krebsarten werden beim Glioblastom Checkpoint-Inhibitoren in Kombination mit anderen Therapien getestet, einschließlich anderer Formen der Immuntherapie. Es gibt einige Hinweise aus Tierversuchen, dass diese Immuntherapiekombinationen das sind, was nötig ist , um Checkpoint-Inhibitoren bei Glioblastom wirken zu lassen .

Aufbauend auf diesen Erkenntnissen hat beispielsweise die Neuro-Onkologie-Abteilung des NCI mehrere frühe Studien am Menschen gestartet, in denen Kombinationen von Immuntherapien getestet wurden.

Die Patienten in diesen Studien werden mit Standard-Bildgebungsuntersuchungen auf das Ansprechen der Behandlung überwacht, sagte Dr. Gilbert. Darüber hinaus werden weitere Schritte unternommen, um die Wahrscheinlichkeit zu verringern, dass eine Tumorreaktion nicht mit Tumorprogression verwechselt wird. Er erklärte, es werde eine stärkere Anwendung der Chirurgie geben, die mit seinen eigenen Risiken verbunden ist, um genauer zu beurteilen, ob das, was bei der Bildgebung als Krankheitsverlauf zu erscheinen scheint, tatsächlich eine Entzündung ist, die auf eine Immunantwort gegen den Tumor zurückzuführen ist.

Impfstoffe und Viren

Eine andere Form der Immuntherapie, die als mögliche Glioblastomtherapien untersucht wird, sind therapeutische Impfstoffe, dh Impfstoffe, die eine bestehende Krankheit behandeln sollen.

Der erste therapeutische Impfstoff, der zu einer großen Phase-III-Studie bei Patienten mit Glioblastom führte, schlug fehl, ohne dass sich die Überlebensrate im Vergleich zur Standardtherapie verbesserte . Dieser Impfstoff, genannt Rindopepimut , bereitete das Immunsystem vor, Zellen anzugreifen, die eine mutierte Form des EGFR-Proteins, EGFRvIII, exprimieren, das die Tumorprogression anregen kann. Glioblastomzellen überexprimieren häufig EGFRvIII.

Ein weiterer Impfstoff, DCVax-L, wird derzeit in einer Phase-III-Studie mit Glioblastom-Patienten getestet, deren Tumore operativ entfernt werden könnten. DCVax-L ist ein Impfstoff für dendritische Zellen, das heißt, er verwendet Immunzellen, so genannte dendritische Zellen, die von Patienten gesammelt und so manipuliert werden, dass sie eine Immunantwort gegen mehrere Proteine oder Antigene auf Tumore auslösen.

Vorläufige Daten aus der Studie wurden kürzlich veröffentlicht, aber nur die Überlebensdaten für die gesamte Population der Patienten in der Studie und nicht für die Behandlungsgruppe eingeschlossen. Laut einer Aussage von Northwest Biotherapeutics, die den Impfstoff herstellt und die Studie finanziert, läuft eine weitere Runde der Datenerhebung aus der Studie.

Dr. Sampsons Team bei Duke, das Rindopepimut entwickelte, testete einen Impfstoff gegen dendritische Zellen, der für Tumorzellen entwickelt wurde, die Antigene exprimieren, die durch Infektion mit Cytomegalovirus (CMV) induziert werden – ein sehr häufiges Virus bei Menschen im Alter von 40 und älter. Aus Gründen, die noch unklar sind, neigen Glioblastomzellen, nicht jedoch gesunde Gehirnzellen dazu, diese CMV-Antigene zu exprimieren, sagte Dr. Sampson.

Die Duke-Forscher berichteten über ermutigende Ergebnisse aus mehreren kleinen klinischen Studien, in denen der Impfstoff bei Patienten mit Glioblastom getestet wurde. „In zwei oder drei aufeinander folgenden Studien hatten wir einige Patienten, die 2 bis 5 Jahre nach der Behandlung lebten. Das ist ermutigend “, sagte er.

Dr. Sampson hat ein kleines Unternehmen gegründet, um den Behandlungsimpfstoff in größeren Studien voranzutreiben.

Dr. Okada sagte, er freue sich besonders über die Aussichten auf eine andere Art der Behandlung, die als onkolytische Virustherapie bekannt sei und die auch in kleinen klinischen Studien mit Patienten mit Glioblastom getestet werde.

Zunächst wurden onkolytische Viren als Therapien entwickelt, die Krebszellen direkt infizieren und töten. Die Forscher glauben jedoch nun, dass diese Viren genauso funktionieren wie ein Impfstoff: Sie stimulieren eine Immunantwort gegen Tumore .

In einer kürzlich durchgeführten Studie hatten einige Patienten mit fortgeschrittenem Glioblastom, denen die onkolytische Virustherapie DNX-2401 direkt in ihren Primärtumor injiziert wurde, einen Tumorabfall von mindestens 95%. Fünf Patienten lebten mindestens 3 Jahre nach der Behandlung.

Auf einer Konferenz zur Immuntherapie gegen Gehirnkrebs im Februar 2018 half Dr. Okada bei der Organisation. Mehrere Forschungsgruppen berichteten über ähnliche Ergebnisse aus kleinen Studien mit onkolytischen Viren. In diesen frühen Studien lebten ungefähr 20% der Patienten mit Glioblastom noch 3 Jahre oder länger nach der Behandlung.

"Wir sehen ein gutes langfristiges Überleben", sagte er.

Andere Ergebnisse dieser frühen Studien scheinen zu bestätigen, dass die Viren in der Tat zum Teil durch die Stimulierung einer Immunreaktion gegen Tumore wirken. Bei Patienten, die auf die Behandlungen ansprachen, sagte Dr. Okada, zeigten die Analysen ihrer Tumorproben, dass die Tumoren von sehr niedrigen Immunzellen – so genannten "kalten" Tumoren vor der Behandlung, zu sehr hohen Konzentrationen geführt haben "Heiße" Tumoren – nach der Behandlung.

"Offensichtlich verändern einige dieser Therapien die kalte Tumorimmunität in eine heiße Umgebung", sagte er.

CAR T-Zellen: Die Suche nach Antigenen

Wie Impfstoffe gegen dendritische Zellen beinhaltet auch eine andere Form der Immuntherapie, die gegen Glioblastome getestet wird, die Chimären Antigenrezeptor (CAR) -T-Zelltherapie, einen komplizierten technischen Prozess.

Mit dieser Therapie werden T-Zellen vom Patienten gesammelt und im Labor modifiziert, um auf ihrer Oberfläche einen spezialisierten Rezeptor herzustellen, der an spezifische Antigene auf der Oberfläche von Tumorzellen binden kann. Die modifizierten T-Zellen werden dann im Labor gezüchtet und typischerweise in einer einmaligen Behandlung wieder in den Patienten infundiert.

Bislang waren an der Erforschung der CAR-T-Zelltherapie bei Glioblastomen CAR-T-Zellen beteiligt, die zur Erkennung von EGFRvIII modifiziert waren.

Bisher haben klinische Studien mit auf EGFRvIII gerichteten CAR-T-Zellen nicht gezeigt, dass die Behandlung Glioblastom-Tumore schrumpfen oder die Lebensdauer der Patienten verbessern kann. Allerdings, so Dr. Okada, gibt es einige Beweise aus diesen Studien, dass die Behandlung eine Immunreaktion im Gehirn erzeugen kann .

Ein nächster Schritt, sagte er, wird die Suche nach Möglichkeiten beinhalten, um die Reaktion auf die EGFRvIII CAR T-Zellen stark genug zu machen, um Tumorzellen abzutöten.

Es werden auch CAR-T-Zellen getestet, die auf verschiedene Antigene gerichtet sind. Einige Forschungsgruppen glauben, dass CAR T-Zellen, die nur ein Antigen auf Tumorzellen erkennen, möglicherweise nicht ausreichen.

Forscher des Baylor College of Medicine beispielsweise haben "bi-spezifische" und in jüngerer Zeit "trispezifische" CAR T-Zellen entwickelt, d. H. CAR T-Zellen, die gleichzeitig zwei oder drei Antigene auf einen Tumor richten Zellen.

Eine der von ihnen entwickelten bispezifischen CAR-T-Zellen verwendet T-Zellen, die von Natur aus eine starke Anziehungskraft auf CMV-infizierte Zellen haben . Und da etwa 80% der Glioblastomzellen das HER2-Protein überexprimieren (vielleicht für seine Rolle bei Brustkrebs bekannt), werden die T-Zellen auch so konstruiert, dass sie einen Rezeptor exprimieren, der an HER2 bindet. Die dreiwertigen T-Zellen werden so konstruiert, dass sie HER2 und zwei andere Antigene, die üblicherweise auf Glioblastomzellen vorkommen, IL13Rα2 und EphA2, als Ziel anvisieren.

Nabil Ahmed, MD, der die Entwicklung beider Therapien angeführt hat, sagte, sein Team in Baylor werde die Humanstudien mit diesen beiden multizielgetreuen CAR-T-Zellen vorantreiben.

Antworten aus sorgfältigen Studien

Ob die Immuntherapie bei der Behandlung des Glioblastoms eine Zukunft hat und wenn ja, wie viel davon noch unklar ist, scheinen die Forscher auf diesem Gebiet einig zu sein.

Dr. Gilbert sagte, er ist fest davon überzeugt, dass jeder Fortschritt sehr sorgfältige Studien erfordern wird, die die inhärenten Herausforderungen berücksichtigen, die sich aus Krebserkrankungen im Gehirn ergeben. Dr. Okada stimmte zu und betonte, dass jeder Fortschritt Zeit braucht und auf früheren Arbeiten aufbauen und daraus lernen muss.

Er verwies beispielsweise auf ein Richtliniensystem, das er und eine Gruppe von Forschern der Neuroonkologie entwickelt hatten, um die Bewertung der Reaktion von Immuntherapien bei Patienten mit Gehirntumor zu verbessern. Das als iRANO bezeichnete System versucht, einige der Einschränkungen vorhandener Methoden zur Messung der Reaktion auf immunbasierte Behandlungen bei Patienten mit Gehirntumoren anzugehen.

Dr. Okada sagte, dass es wahrscheinlich ist, dass sich die Kriterien im Laufe der Zeit ändern werden, wenn weitere Forschungen durchgeführt werden, einschließlich der Anpassung der Kriterien an die Art der verwendeten Immuntherapie. "Es wird keine allgemeingültigen, einfachen Kriterien für jede Immuntherapie geben", sagte er.

Dr. Sampson stimmte zu, dass es Zeit, Mühe und Geduld brauchen wird, um die Richtung des Feldes besser zu verstehen.

"Gibt es etwas über Glioblastom, das bedeutet, dass die Immuntherapie nicht zum Erfolg führt", sagte er. „Ich glaube nicht. Aber die einzige Möglichkeit, dies zu beantworten, besteht darin, weiter zu versuchen, es herauszufinden. “

Quelle: National Cancer Institute