Forscher entdecken potenziellen Weg, ein schwer fassbares Ziel beim Pankreaskarzinom zu treffen

Drei unabhängige Studien legen eine Möglichkeit nahe, ein mutiertes Gen, das das Tumorwachstum bei 95% der Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs steuert, indirekt zu unterbinden.

Das veränderte Gen KRAS hat sich als eines der schwersten Ziele in der Krebsforschung erwiesen.

Derzeit gibt es keine zugelassenen Medikamente, die direkt auf mutierte KRAS-Proteine (aus dem veränderten KRAS- Gen) abzielen. Es gibt Medikamente, die indirekt auf KRAS abzielen, indem sie Proteine blockieren, die mit ihm interagieren, aber sie waren in klinischen Studien gegen Pankreaskarzinome unwirksam.

In diesen neuen Studien fanden die Forscher jedoch heraus, dass Arzneimittel, die die Aktivität von mit KRAS interagierenden Proteinen blockieren, Krebszellen zwingen, sich auf einen Weg der Energieerzeugung zu verlassen, der als Autophagie bezeichnet wird . Sie zeigten dann, dass eine Kombination von zwei Medikamenten – eines, das indirekt gegen KRAS gerichtet ist – und eines, das die Autophagie blockiert, die Tumore des Pankreaskarzinoms bei Mäusen schrumpfte.

"Wenn Sie Krebszellen mit einem einzigen Medikament schlagen, haben sie die Fähigkeit, sich anzupassen", sagte der Leiter einer der Studien, Dr. Channing Der, des UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. "Um die Wahrscheinlichkeit zu verringern, dass Krebszellen entkommen können, schlagen wir sie mit zwei Medikamenten gleichzeitig."

Die Ergebnisse haben zu zwei klinischen Studien mit solchen Kombinationsbehandlungen bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs geführt: Eine, bei der bereits Teilnehmer angemeldet werden, und eine, die voraussichtlich in naher Zukunft auf den Markt kommen wird.

Da das KRAS- Gen bei fast 30% aller Krebsarten einschließlich einiger Arten von Darm- und Lungenkrebs mutiert ist, könnte dieser Ansatz möglicherweise für viele Menschen anwendbar sein, sagte Dr. Eileen White vom Rutgers Cancer Institute of New Jersey, der wichtige Entdeckungen gemacht hat, die den Weg für diese Studien bereiteten.

Arzneimittel, die KRAS indirekt blockieren, wirken gegen bestimmte Krebsarten, in den meisten Fällen kehrt die Krankheit jedoch zurück.

"Wenn Sie ein billiges Medikament hinzufügen könnten, das gut vertragen wird", sagte sie und bezog sich auf den Autophagie-Inhibitor, der in den Studien verwendet wurde, "und wenn eine Teilmenge dieser Patienten zu langanhaltenden Reaktionen führen würde, wäre das ein großer Erfolg." ”

Warum ist KRAS so schwer zu treffen?

Obwohl die Forscher KRAS vor Jahrzehnten als wichtiges Behandlungsziel für Krebs identifizierten, gilt es lange Zeit als "unlösbares" Protein. Das liegt daran, dass dem Protein keine offensichtlichen Stellen fehlen, an die sich ein niedermolekulares Medikament binden und dessen Funktion beeinträchtigen kann.

Diese Ansicht ändert sich jedoch, da Wissenschaftler – einschließlich derer, die Teil der NCI-finanzierten RAS-Initiative sind – auf ihrem Weg zur Erreichung mutierter RAS-Proteine Fortschritte gemacht haben.

Ein anderer Ansatz bestand darin, auf Proteine zu zielen, mit denen KRAS interagiert. Mutantes KRAS erzeugt kontinuierliche Wachstumssignale, die in einer Art Kettenreaktion, die als Signalweg bezeichnet wird , von Protein zu Protein weitergegeben werden .

Mehr als sechs Signalwege stammen von KRAS. Wenn einer von ihnen beeinträchtigt ist, können die anderen das Spiel aufholen oder umgehen, erklärte der leitende Ermittler einer Studie, Ji Luo, Ph.D., vom NCI Center for Cancer Research .

Dies könnte der Grund sein, warum Medikamente, die einen KRAS-Signalweg blockieren, das Wachstum von Krebszellen verlangsamen können, sie jedoch normalerweise nicht töten, bemerkte Martin McMahon vom Huntsman Cancer Institute der University of Utah, der die dritte Studie leitete .

Die Forscher haben sich stattdessen zu einem kombinierten Ansatz entwickelt, der mehrere Schwachstellen in den KRAS-Signalwegen und anderen verbundenen Pfaden gleichzeitig trifft.

Diese Studien seien "ein großer Vorstoß, um die Bedeutung dieses Konzepts zu ermitteln", sagte Dr. White.

Schwachstellen bei KRAS- Krebserkrankungen erkennen

Um die effektivste Kombination zu identifizieren, entwickelten Dr. Luo und sein Team eine neuartige Strategie, um auf mehrere Proteine gleichzeitig zu zielen, indem sie aus kleinen, im Labor hergestellten RNA- Molekülen die Produktion spezifischer Proteine (kleine interferierende RNAs) unterdrücken.

Das Team blockierte Proteine in sechs KRAS-Signalwegen und in Signalwegen, z. B. dem Autophagie-Weg, die den Zellen helfen, Stress durch mutiertes KRAS zu überleben. Insgesamt untersuchten sie die Auswirkungen von fast 400 verschiedenen Proteinkombinationen in normalen menschlichen Zellen und in menschlichen KRAS- mutierten Pankreas- und Darmkrebszellen .

Die Forscher entdeckten schließlich die optimale Kombination , die Krebszellen abtötete, ohne gesunde Zellen zu schädigen: Ziel eines Autophagy-Proteins und zweier Proteine in einem RAS-Signalweg, der als MAPK-Weg bekannt ist.

Sie zeigten dann, dass die Beseitigung des Autophagy Pathways KRAS- mutante Krebszellen gegenüber der Behandlung mit Trametinib (Mekinist) , einem Medikament, das ein Protein im MAPK-Pathway blockiert, empfindlicher macht .

Die am 1. Februar in Proceedings der National Academy of Science veröffentlichte Studie war Teil einer langjährigen Zusammenarbeit zwischen dem Labor von Dr. Luo und der RAS-Initiative des NCI.

Bauchspeicheldrüsenkrebszellen benötigen Autophagie für Energie

Dr. Der und seine Kollegen kamen auf unterschiedliche Weise zu einem ähnlichen Ergebnis. In ihrer am 4. März in Nature Medicine veröffentlichten Studie fragten die Forscher, ob das mutierte KRAS für den hohen Anteil an Autophagie verantwortlich ist, der bei Pankreastumoren häufig beobachtet wird .

Sie waren überrascht zu erfahren, dass in KRAS- mutierten Bauchspeicheldrüsenkrebszellen die Blockierung von KRAS oder des MAPK-Signalwegs die Autophagie beschleunigte und andere energieerzeugende Signalwege verlangsamte.

Das Team spekulierte, dass diese Unterbrechung der Energieproduktion dazu führen kann, dass Pankreaskrebszellen stärker auf Autophagie angewiesen sind und daher anfälliger für Medikamente sind, die auf sie abzielen.

Sie wandten sich an einen Autophagie-Inhibitor namens Hydroxychloroquin und ein Medikament, das ein Protein im MAPK-Weg blockiert. Bei Mäusen, die mit KRAS- mutierten humanen Pankreastumoren transplantiert wurden, verlangsamte die Behandlung mit beiden Medikamenten zusammen das Tumorwachstum und verlängerte das Überleben mehr als bei beiden Medikamenten allein.

Und die Kombination war synergistisch, was bedeutet, dass die kombinierte Wirkung der beiden Medikamente größer war, als nur die Wirkung jedes Medikaments allein hinzuzufügen.

Hinweise auf andere Krebsarten und den ersten Patienten

Dr. McMahon und sein Team fügten weitere Beweise hinzu, um diesen Ansatz zu unterstützen, und trugen die Hypothese noch weiter vor. Ihre Ergebnisse wurden auch am 4. März in Nature Medicine veröffentlicht.

Diese Forscher fanden heraus, dass die Kombination von Hydroxychloroquin und Trametinib KRAS- mutierte Pankreastumoren in Mäusen fast vollständig eliminierte .

Die Kombination aus zwei Medikamenten schrumpfte auch Tumoren in Mausmodellen für Melanome und Darmkrebs, die eine Mutation in einem anderen RAS- Gen oder das Gen für ein Protein im MAPK-Signalweg beherbergen.

Die einzigen offensichtlichen Nebenwirkungen der Behandlung bei den Mäusen waren Hautausschlag und Haarausfall – beide wurden verringert, als die Hydroxychloroquin-Dosis verringert wurde.

Während der Durchführung dieser Laborexperimente sorgte der Untersuchungsleiter Conan Kinsey, MD, vom Huntsman Cancer Institute für einen Patienten, der Anzeichen zeigte, dass sein metastasierender Pankreaskrebs zurückgekehrt war. Nach einer Operation und mehreren Chemotherapielinien hatte der Patient keine Behandlungsmöglichkeiten mehr.

Hydroxychloroquin und Trametinib sind von der Food and Drug Administration für die Behandlung von Malaria bzw. Melanom zugelassen.

In Übereinstimmung mit den ethischen Richtlinien bot Dr. Kinsey den Patienten eine mitfühlende Verwendung und Off-Label- Behandlung mit Trametinib und Hydroxychloroquin an, und der Patient stimmte zu.

Innerhalb von zwei Monaten sanken die Blutspiegel des Patienten mit CA 19-9 , einem Marker für Bauchspeicheldrüsenkrebs, um 95%. Nach 4 Monaten war die Krebsmenge in seinem Körper um 50% reduziert.

"Das ist eine ziemlich bemerkenswerte Reaktion bei Bauchspeicheldrüsenkrebs", sagte Dr. McMahon.

Der Patient erlebte Müdigkeit und einen Ausschlag durch die Behandlung. Obwohl die Ermittler ihn eng auf andere mit den Medikamenten verbundene Nebenwirkungen überwachten, wurden keine beobachtet.

Obwohl der Patient letztendlich an Komplikationen der Krankheit starb, "erhielt er 6 bis 7 Monate lang ein gutes Leben an einem Punkt, an dem er alle seine therapeutischen Möglichkeiten ausgenutzt hatte", sagte Dr. McMahon.

Gemessener Optimismus vorantreiben

Alle drei Teams zeigten sich aufgeregt über diesen neuartigen Ansatz, aber sie warnten auch davor, dass es noch ein weiter Weg ist, bevor sie wissen, welche Auswirkungen dies haben könnte .

Zum Beispiel stellte Dr. Luo fest, dass nur einige der KRAS- mutanten Krebszelllinien, die sein Team testete, auf die kombinierte Unterdrückung der MAPK- und Autophagie-Wege empfindlich reagierten, was darauf schließen lässt, dass nicht alle Tumore auf dieselbe Weise reagieren.

Aufgrund ihrer bisherigen Ergebnisse sagte Dr. McMahon jedoch, er hoffe, dass die Kombination aus Hydroxychloroquin und Trametinib eine wirksame Therapie für einige Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs sein wird.

Sein Team plant, die Tumoren klinischer Studienteilnehmer zu analysieren, um biologische Merkmale zu ermitteln, aus denen hervorgeht, welche Personen mit größerer Wahrscheinlichkeit auf die Behandlung ansprechen. Eine solche Analyse könnte mögliche Wege aufzeigen, um den Ansatz zu verbessern, sagte er.

Quelle: National Cancer Institute