Eine behandelbarere Art von metastasierendem Krebs?

Ein Plan für eine stereotaktische Körperstrahlungstherapie (SBRT) zur Behandlung eines metastasierten Lungentumors.

Kredit: Krebsforschung Behandlung. September 2013. doi: 10.4143 / crt.2013.45.3.155 CC-BY-NC-3.0

Selten werden die Begriffe „Heilung“ und „metastasierender Krebs“ zusammen verwendet. Das liegt daran, dass Krebs, der sich von seinem Ursprung im Körper auf andere Organe ausgebreitet hat, für die meisten Todesfälle aufgrund der Krankheit verantwortlich ist.

1995 stellten zwei Krebsforscher ein kontroverses Konzept vor: Es gibt einen Zustand der Krebsmetastasierung , der nicht unbedingt tödlich ist. Sie nannten es oligometastatischen Krebs und beschrieben ihn als zwischen einem Krebs, der dort enthalten ist, wo er seinen Ursprung hat (z. B. Brust oder Dickdarm), und einem Krebs, der sich im ganzen Körper weit verbreitet hat.

Bei oligometastatischem Krebs hat der Patient nur wenige, normalerweise kleine Metastasen („Oligo“ bedeutet wenige). Für einige Patienten sollte diese Form von metastasierendem Krebs „einer kurativen Therapiestrategie zugänglich sein“, schrieben Dr. Ralph Weichselbaum und Dr. Samuel Hellman von der University of Chicago vor etwa 25 Jahren .

Zu dieser Zeit und bis heute werden die meisten Menschen mit metastasierendem Krebs nur mit Therapien behandelt, die Krebszellen überall im Körper abtöten sollen, was als systemische Behandlung bezeichnet wird . Die Annahme, dass jeder Hinweis auf metastasierten Krebs, so Dr. Weichselbaum, "bedeutet, dass Metastasen überall sind, und das ist nicht unbedingt wahr."

Diese Annahme hat jedoch auch zu der Annahme geführt, dass eine direkte oder „lokalisierte“ Behandlung einzelner metastatischer Tumoren sinnlos ist und nur Patienten einer unnötigen Behandlung unterwirft. Dies ist jedoch möglicherweise nicht der Fall bei oligometastatischem Krebs, Dr. Weichselbaum und Hellman stritten sich. Da der Krebs nicht weit verbreitet zu sein scheint, lohnen sich möglicherweise Behandlungen, die die metastasierenden Tumoren direkt entfernen, wie Operationen oder gezielte Bestrahlung.

Es hat einige Zeit gedauert, aber in den letzten 5 Jahren wurde die Hypothese des Duos vor allem in kleinen klinischen Studien auf die Probe gestellt.

Die Schlüsselfrage ist, ob die direkte Behandlung dieser oligometastatischen Tumoren „die Lebensqualität der Patienten entweder verlängern oder verbessern kann“. sagte Dr. Bhadrasain Vikram, stellvertretender Direktor des NCI- Programms für Strahlenforschung . "Die Daten dafür sind im Moment ziemlich knapp."

Die bisher durchgeführten Studien haben gezeigt, dass dieser Ansatz die Lebensdauer der Patienten verbessern kann. Dr. Vikram und andere haben jedoch Mängel in den Studien angeführt, von denen sie sagen, dass sie ihre Ergebnisse schwächen.

Definitivere Tests – in Form größerer klinischer Studien – sind bereits im Gange oder in Arbeit. Was diese Studien ergeben, wird dazu beitragen, zu beeinflussen, wie dieses Konzept die künftige Behandlung von Patienten beeinflusst, sagte Dr. Joseph Salama, Professor für Radioonkologie an der Duke University School of Medicine.

Der Begriff des oligometastatischen Krebses "ist noch relativ neu", sagte Dr. Salama. "Es sieht nach etwas aus, das für Patienten vielversprechend sein könnte", fuhr er fort, aber wie man es am besten anwendet, "versuchen wir immer noch herauszufinden."

Überall behandeln … und ein paar andere Orte

Die aggressive systemische Behandlung von metastasiertem Krebs hat sich im Laufe der Zeit weiterentwickelt. Jahrzehntelang umfasste es hauptsächlich Chemotherapie sowie Hormonbehandlungen für Krebsarten wie Brust- und Prostatakrebs, umfasst aber jetzt eine wachsende Anzahl gezielter Therapien und Immuntherapien .

Diese Abhängigkeit von systemischen Therapien hängt teilweise mit der Art und Weise zusammen, in der metastatische Tumoren identifiziert werden, nämlich Bildgebungstechnologien wie PET- und CT-Scans .

"Wir sind durch die Fähigkeit, Metastasen genau abzubilden, eingeschränkt", sagte Dr. Vikram. "Jedes Jahr scheint [die Technologie] besser zu werden", fuhr er fort. Aber selbst die modernsten Ansätze haben immer noch Einschränkungen und können nicht unbedingt das Vorhandensein winziger Ablagerungen von Tumorzellen, sogenannten Mikrometastasen, ausschließen, die sich in Lunge, Gehirn oder Knochen verstecken.

Infolgedessen war die Behandlung einzelner Metastasen kein häufiger Bestandteil der Krebsbehandlung, abgesehen von der Schmerzbekämpfung.

Eine Situation, in der die direkte Behandlung von Metastasen nicht ungewöhnlich ist, ist bei Patienten mit Darmkrebs, die sich auf eine begrenzte Anzahl von Stellen in ihrer Leber ausgebreitet haben. In der Tat haben mehrere Beobachtungsstudien , darunter eine in den USA und eine in Europa , berichtet, dass etwa 20% der Patienten, die anfänglich operiert wurden, um nur ihre Primärtumoren und metastasierten Tumoren an ihrer Leber zu entfernen, mindestens 10 Jahre überlebten.

Keine der Studien war jedoch eine prospektive klinische Studie oder eine umfassende Dokumentation anderer Behandlungen, die diese Patienten möglicherweise erhalten haben.

F-FDG-PET scannen koronale Ansichten des Abdomens vor (a) und 3 Monaten nach (b) stereotaktischer ablativer Strahlentherapie

Vor (a) und nach (b) PET-Scan-Bilder eines metastasierten Tumors in der Leber, der mit einer gezielten Strahlentherapie behandelt wurde.

Bildnachweis: Journal of Medical Radiation Sciences. März 2016. doi: 10.1002 / jmrs.144. CC BY-NC-ND 4.0.

Trotzdem wird der Ansatz jetzt regelmäßig angewendet, sagte Dr. Nataliya Uboha vom Carbone Cancer Center der Universität von Wisconsin, die sich auf die Behandlung von Magen-Darm-Krebs spezialisiert hat. "Wir können tatsächlich einen kleinen Prozentsatz der Patienten mit metastasierendem [Darmkrebs] heilen, der in der Leber isoliert ist, wenn der Primär- und der Lebertumor chirurgisch vollständig entfernt werden", sagte Dr. Uboha.

Sie warnte jedoch davor, dass fast alle diese Patienten irgendwann während ihrer Behandlung auch eine systemische Therapie von 3 bis 6 Monaten erhalten würden.

Oligometastatischen Krebs in den Kontext stellen

Selbst unter Krebsforschern, so Dr. Weichselbaum, ist das oligometastatische Konzept nicht immer gut verstanden. "Die wichtigste Idee ist, dass Metastasen ein Spektrum sind", sagte er, sowohl in Bezug auf die Anzahl der Tumoren als auch auf die Geschwindigkeit, mit der sich die Krankheit ausbreitet.

Ein Teil der Verwirrung ist, dass es keine genaue Definition von oligometastatischem Krebs gibt, gab er zu.

Tatsächlich gibt es, wie Dr. Salama feststellte, keine vereinbarte Anzahl von Metastasen, die oligometastatischen Krebs eindeutig von einer weiter verbreiteten Krankheit abgrenzen. Viele Studien haben die Grenze um fünf gezogen, erklärte er, aber diese Zahl wurde "willkürlich festgelegt".

Die Anzahl der metastasierten Tumoren muss jedoch für jeden Patienten in einen Zusammenhang gebracht werden. Wo befinden sich beispielsweise die metastasierten Tumoren und können sie sicher entfernt werden? Es gibt auch die Frage des Timings. Wurde bei der Patientin ursprünglich oligometastatischer Krebs diagnostiziert, oder wurde bei ihr ein lokalisierter Krebs diagnostiziert, und einige Monate später, nach einigen Runden systemischer Behandlung, zeigten sich bei Bildgebungstests ein oder zwei Metastasen?

Solche Unterscheidungen sind wichtig, sagte Dr. Uboha, weil sie wahrscheinlich die Biologie des Krebses des einzelnen Patienten widerspiegeln. Sie führte das Beispiel eines Patienten an, bei dem ursprünglich ein weit verbreiteter metastasierender Krebs diagnostiziert wurde, der gut auf eine Chemotherapie anspricht und nach einer gewissen Zeit nur noch ein oder zwei verbleibende Tumoren aufweist.

"Eine weit verbreitete Krankheit, die meiner Meinung nach durch eine Chemotherapie herabgestuft wird, ist immer noch eine weit verbreitete Krankheit", sagte sie. "Nur weil wir es bei CT-Scans nicht sehen, heißt das nicht, dass es komplett weg ist." Sie glaubt, dass diese Form des oligometastatischen Krebses „eine ganz andere Einheit darstellt“ als andere Situationen, in denen nur wenige Metastasen identifiziert wurden.

Nummer ist nicht genug

Bis zu diesem Punkt, sagte Dr. Weichselbaum, legen die verfügbaren Daten nahe, dass es nicht nur auf die Anzahl der kleinen metastasierenden Tumoren ankommt. "Sie müssen die Tumoren biologisch charakterisieren", sagte er.

Solche Informationen können Forschern hoffentlich helfen, bestimmte molekulare Merkmale oder „ Biomarker “ zu identifizieren, die Einblicke in die Aggressivität des Krebses eines Patienten bieten und den Behandlungsansatz leiten, fuhr er fort.

Biomarker werden dringend benötigt, stimmte Dr. Uboha zu. „Im Moment schauen wir uns den CT-Scan an und zählen die Punkte. Ist das gut genug Nein, das ist es definitiv nicht. “

In diesem Sinne, Drs. Weichselbaum und Hellman haben in Zusammenarbeit mit Kollegen an der Universität von Chicago und anderswo versucht, molekulare Signaturen von oligometastatischem Krebs zu identifizieren.

In einigen dieser Arbeiten haben sie sich mit Molekülen befasst, die als microRNAs bezeichnet werden und deren Hauptfunktion darin besteht, die Aktivität von Genen auszuschalten. In ihrer Forschung haben sie spezifische microRNAs identifiziert, die zu beeinflussen scheinen, ob metastatische Tumorzellen ihre unkontrollierte Ausbreitung fortsetzen können.

In einer Studie identifizierten sie eine kleine Gruppe spezifischer microRNAs in metastasierten Tumorproben von Menschen mit verschiedenen Krebsarten, die direkt mit einer begrenzten Ausbreitung der Krankheit verbunden waren. Weitere Experimente in Mausmodellen von Brustkrebs zeigten, dass diese microRNAs die Fähigkeit von Krebszellen blockierten, sich zu bewegen und in Gewebe einzudringen , wodurch ihre Fähigkeit zur Bildung von Metastasen gestört wurde.

In neueren Arbeiten haben sie sich auf eingehende molekulare Analysen von Lebermetastasen bei Menschen mit oligometastatischem Darmkrebs konzentriert. In dieser Studie entdeckten sie spezifische molekulare Merkmale der Metastasen und solche im Zusammenhang mit der Reaktion des Immunsystems, die anscheinend vorhersagten, wie lange die Patienten überlebten . Solche molekularen Muster könnten, so das Team, Patienten identifizieren, deren Krebs weniger aggressiv ist, und könnten daher gute Kandidaten für die direkte Behandlung ihrer metastasierten Tumoren sein.

Obwohl diese Ergebnisse vielversprechend sind, warnte Dr. Weichselbaum, sind weitere Untersuchungen zur Identifizierung und Validierung solcher Biomarker erforderlich, bevor sie als Leitfaden für die tägliche Patientenversorgung verwendet werden können.

Testen des Konzepts in klinischen Studien

Der Goldstandard für Forschung, die typischerweise die Nadel der Krebsbehandlung bewegt, ist eine klinische Studie, insbesondere eine große Studie, bei der die Teilnehmer zufällig einer von zwei (oder mehr) Gruppen zugeordnet werden, von denen jede unterschiedliche Behandlungen erhält.

Nur eine Handvoll randomisierter klinischer Studien hat speziell Patienten mit oligometastatischem Krebs eingeschlossen und die direkte Behandlung ihrer metastasierten Tumoren getestet, und die meisten davon waren relativ klein.

Eine solche Studie namens SABR-COMET umfasste ungefähr 100 Patienten mit jeder Art von soliden Krebserkrankungen, solange sie fünf oder weniger Metastasen hatten. Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip der Standardbehandlung für ihren jeweiligen Krebs ( Kontrollgruppe ) oder der Standardbehandlung und einer gezielten Form der Bestrahlung, der so genannten stereotaktischen Körperstrahlungstherapie (SBRT) – auch als SABR bekannt – zugeordnet, um ihre Metastasen zu behandeln.

Als vor 2 Jahren erste Ergebnisse veröffentlicht wurden, berichteten Studienforscher , dass Patienten in der SBRT-Gruppe mehr als ein Jahr länger lebten als Patienten in der Kontrollgruppe .

Der Prozess wurde jedoch kritisiert. Unter den Kritikern ist, dass es in der SBRT-Gruppe viel mehr Patienten mit Prostatakrebs gab als in der Kontrollgruppe. Prostatakrebspatienten mit Metastasen leben länger als Patienten mit anderen metastasierenden Krebsarten (z. B. Lunge), sagte Dr. Vikram, und dieses „Ungleichgewicht“ könnte wahrscheinlich für die besseren Ergebnisse in dieser Gruppe verantwortlich sein.

Darüber hinaus hatten drei Patienten in der SBRT-Gruppe behandlungsbedingte Todesfälle. Selbst tumorbezogene Behandlungen wie SBRT „sind nicht das, was Sie zu verlieren haben“, sagte Dr. Vikram. "Es ist kein risikofreies Unternehmen."

Andere Studien haben nur Menschen mit bestimmten Krebsarten eingeschlossen, wobei Lungenkrebs einen besonders intensiven Schwerpunkt darstellt. Die bisherigen Ergebnisse, wenn auch aus kleinen klinischen Studien, waren positiv.

In einer randomisierten Studie wurden beispielsweise 29 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs eingeschlossen, die nur wenige Metastasen hatten, die nach der ersten Chemotherapie aufgetreten waren. Patienten, deren oligometastatische Tumoren dann mit SBRT und zusätzlicher Chemotherapie behandelt wurden, lebten fast dreimal länger ohne Anzeichen eines Fortschreitens ihres Krebses als Patienten, die nur eine zusätzliche Chemotherapie erhielten. Eine etwas größere Studie (49 Patienten) hatte ähnliche Ergebnisse .

Alle bisher abgeschlossenen Studien hatten laut Dr. Vikram erhebliche Einschränkungen, wie z. B. Unterschiede bei den Behandlungen, die die Teilnehmer erhielten. Es sei an der Zeit, "über diese hinaus zu größeren Prüfungen überzugehen, um zu zeigen: Macht dieser [Ansatz] wirklich einen Unterschied?"

Und das passiert. Derzeit läuft beispielsweise eine Studie mit dem Namen SABR-COMET-3 , die SABR-COMET ähnelt, aber viel größer ist als diese, an der Patienten mit einem soliden Tumor teilnehmen. Es gibt auch die SABR-COMET-10-Studie , an der Patienten mit 4 bis 10 Metastasen teilnehmen.

Und Dr. Uboha leitet eine NCI-finanzierte klinische Phase-3-Studie, an der Menschen mit oligometastatischem Speiseröhren- und Magenkrebs teilnehmen . Um teilnehmen zu können, dürfen Patienten nicht mehr als drei metastatische Tumoren haben. Sie werden nach dem Zufallsprinzip ausgewählt, um entweder eine Standardchemotherapie oder die Standardtherapie zusammen mit zusätzlicher Bestrahlung an allen Stellen ihrer Krankheit zu erhalten.

Zwei weitere NCI-gestützte Studien an Menschen mit Krebs und begrenzten Metastasen umfassen eine für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und eine für Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs .

Die Forscher sind besonders gespannt auf die Aussicht, die direkte Behandlung von oligometastatischen Tumoren mit einer Immuntherapie zu kombinieren. Die Idee baut auf einem Konzept bei Krebs auf, das als abskopaler Effekt bezeichnet wird . Obwohl angenommen wird, dass es bei Patienten selten auftritt, beschreibt der abskopale Effekt eine Situation, in der die Bestrahlung eines einzelnen Tumors eine Immunantwort gegen den Krebs im gesamten Körper auslöst .

Dr. Vikram sagte, er sei vorsichtig begeistert von der Untersuchung der Kombination einer lokalisierten Strahlentherapie mit immuntherapeutischen Behandlungen wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren .

Anstatt zu versuchen, "jeweils einen metastasierenden Tumor zu behandeln, zumindest den, den wir sehen können", verwendet er die Strahlung, "um Metastasen im ganzen Körper anzugreifen". Als solches, fuhr er fort, könnte es auch Auswirkungen auf Patienten mit weit verbreitetem metastasiertem Krebs haben.

Mehrere kleinere klinische Studien haben diesen Ansatz bei Menschen mit NSCLC getestet, die nur wenige Metastasen aufweisen. In eine dieser Studien wurden Patienten eingeschlossen, bei denen ursprünglich eine oligometastatische Erkrankung diagnostiziert wurde. Bei allen Patienten wurde SBRT zur Behandlung einzelner Metastasen verwendet, worauf eine Behandlung mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda) folgte .

Die Kombination der beiden Therapien erhöhte das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen nicht, und die Ergebnisse legen nahe, dass die Zugabe von Pembrolizumab die Lebenserwartung von Patienten erhöhen kann, ohne dass sich ihr Krebs verschlimmert .

Dr. Salama stimmte zu, dass die Kombination lokaler Behandlungen wie SBRT mit Immuntherapie vielversprechend erscheint. "Aber diese [Ergebnisse] müssen bestätigt werden", sagte er.

Es gibt viele Fragen zum Konzept des oligometastatischen Krebses, die noch beantwortet werden müssen, fügte Dr. Salama hinzu.

Obwohl er glaubt, dass es letztendlich "vielen Patienten helfen" wird, indem sie ihre Behandlung verbessern, sollten alle wesentlichen Änderungen in der täglichen Krebsbehandlung warten, bis "wir die Ergebnisse dieser [größeren Studien] sehen", sagte er.

Quelle: National Cancer Institute

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