Zwei Medikamente wirken zusammen, um den "Hauptregulator" der Brust zu blockieren, andere Krebsarten

Ein Modell, das die Kristallstruktur von Arsen (rote und gelbe Kugeln) darstellt, das mit dem Pin1-Protein (rot, weiß und blau) interagiert und dessen Aktivität hemmt.

Nature Communications August 2018 doi: 10.1038 / s41467-018-05402-2. CC BY 4.0.

Eine Zwei-Wirkstoff-Kombination, die üblicherweise zur Behandlung eines Leukämietyps verwendet wird, blockiert ein Enzym , das eine zentrale Rolle in der Brust spielt, und viele andere Krebsarten. Eine neue Studie hat ergeben.

Die Wirkstoffkombination, Arsentrioxid (Trisenox) und Tretinoin (auch als Retinsäure bekannt) hat aus einer tödlichen Erkrankung im Wesentlichen die akute Promyelozytenleukämie (APL) in eine heilbare umgewandelt. Aber der Mechanismus, durch den Krebszellen abgetötet werden, war ein Rätsel.

In einer früheren Studie haben Dr. Kun Ping Lu und Dr. Xiao Zhen Zhou vom Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston und ihre Kollegen herausgefunden, dass Retinsäure das Schlüsselenzym Pin1 hemmt . Nun haben sie herausgefunden, dass Arsen auch Pin1 blockiert, und die Kombination der beiden Wirkstoffe hemmt das Enzym wirksamer als die beiden Wirkstoffe alleine .

Pin1 wird als Krebs-Master-Regulator betrachtet – ein Protein, das ganze zelluläre Netzwerke reguliert, die für das Fortschreiten von Krebs entscheidend sind. Einige Wissenschaftler halten Master-Regulatoren für ideale Wirkstoffziele.

Die Ergebnisse seien "ein interessanter Ausgangspunkt für weitere Untersuchungen", sagte Dr. Joanna Watson von der NCI- Abteilung für Krebsbiologie , die zur Finanzierung der Studie beigetragen hat.

Die Kombinationstherapie verlangsamte das Wachstum mehrerer verschiedener Labormodelle für Brustkrebs, berichteten die Forscher. Ihre Ergebnisse, veröffentlicht am 9. August in Nature Communications , liefern die Begründung, die Wirkstoffkombination in einer klinischen Studie an Frauen mit Brustkrebs zu testen, sagte Dr. Lu.

Pin1: Ein ideales Wirkstoffziel

Pin1 ändert die Form des Aminosäureprolins innerhalb von Proteinen. Diese Konformationsänderung kann 40 Proteine aktivieren, die das Tumorwachstum fördern und mehr als 20 Proteine deaktivieren, die das Tumorwachstum unterdrücken.

Pin1 ist bei vielen verschiedenen Krebsarten überaktiv, einschließlich Brust-, Lungen-, Prostata- und Dickdarmkrebs. Es wird auch in überdurchschnittlich hohen Konzentrationen in Brustkrebsstammzellen gefunden – spezialisierte Krebszellen, von denen angenommen wird, dass sie für den Tumoranfang , das Wachstum, die Metastasierung und die Arzneimittelresistenz verantwortlich sind .

Auf der anderen Seite werden Mäuse, denen Pin1 fehlt, auch vor Krebsentstehung in anderen Genen vor Krebs geschützt.

Da Arsen häufig mit Retinsäure zur Behandlung von APL kombiniert wird, wollten die Forscher wissen, ob Arsen auch auf Pin1 zielt. Anstatt APL zu studieren, konzentrierten sie sich auf dreifach negativen Brustkrebs, da diese aggressive Krankheit eine schlechte Prognose hat und nicht gezielt mit gezielten Therapien behandelt wird.

Arsen und Retinsäure arbeiten zusammen

Zunächst fanden die Forscher heraus, dass Arsen die Pin1-Aktivität inhibierte, was wiederum das Wachstum von dreifach negativen Brustkrebszellen verlangsamte. Sie zeigten dann, dass Arsen an Pin1 binden muss, um das Wachstum von Brustkrebszellen zu behindern. Die Wechselwirkung mit Arsen macht Pin1 instabil, erklärte Dr. Lu, und das Protein wird dadurch zerstört.

Arsen senkte auch die Pin1-Spiegel und verlangsamte das Wachstum von Brustkrebs- Xenograft- Tumoren in Mäusen.

Als nächstes untersuchten die Forscher die Auswirkungen der Kombination von Arsen- und Retinsäure in Zell- und Mausmodellen für dreifach negativen Brustkrebs.

Die Behandlung von Zellen oder Mäusen mit Arsen oder Retinsäure allein senkte den Pin1-Spiegel und verlangsamte das Zellwachstum. Die Kombination der beiden Medikamente wirkte jedoch noch stärker. Die Kombination verhinderte auch, dass Pin1 die Spiegel bestimmter Proteine, die das Krebswachstum steuern, verändert, wodurch ähnliche Wirkungen wie bei der Inaktivierung des Pin1- Gens in Brustkrebszellen erzielt werden.

Die Kombination zeigte eine Synergie, was bedeutet, dass der resultierende Effekt „über das hinausgeht, was man erwarten würde, wenn man einfach die beiden [Medikamente] zusetzt“, erklärte Dr. Watson.

Die Synergie spiegelt möglicherweise die Tatsache wider, dass die Retinsäurebehandlung in APL-Zellen das Niveau eines Transporters erhöht, der Arsen in die Zellen bringt. Der Transporter stieg ebenfalls an, als Dr. Lu und seine Kollegen dreifach negative Brustkrebszellen mit Retinsäure behandelten. Im Gegensatz dazu reagierten Arsen und Retinsäure in dreifach negativen Brustkrebszellen, bei denen dieser Transporter fehlte, nicht synergistisch.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Retinosäure nicht nur Pin1 direkt hemmt, sondern auch die Menge an Arsen in den Zellen erhöht, indem der Spiegel dieses Transporters erhöht wird, erklärte Dr. Lu. Das Arsen hemmt dann weiter Pin1.

Er fügte hinzu, dies impliziere auch, dass eine niedrigere Konzentration von Arsen in Kombination mit Retinsäure die gewünschte Wirkung erzielen könnte, wodurch möglicherweise die Nebenwirkungen von Arsen verringert werden, das bei hohen Dosen extrem toxisch ist.

Targeting von Brustkrebs-Stammzellen

Die Entwicklung von Medikamenten, die effektiv gegen Krebsstammzellen wirken, hat sich als Herausforderung erwiesen, und Krebsstammzellen, die nach der Behandlung verbleiben, gelten als Ursache für Krebsrückfälle und -metastasen.

Das Team von Dr. Lu stellte fest, dass die Kombination von Arsen und Retinsäure zu einem größeren Ausmaß als jedes Medikament allein dreifach negative Brustkrebsstammzellen eliminierte. Die Wirkungen der Kombinationsbehandlung waren ähnlich zu denen der Inaktivierung des Pin1- Gens in Brustkrebszellen, fanden sie.

Die Forscher fanden auch heraus, dass die Kombination von Arsen und Retinsäure Krebsstammzellen, die resistent gegen eine Chemotherapie waren , und Krebsstammzellen in Mausmodellen für dreifach negativen Brustkrebs eliminierte.

Neue Erkenntnisse und mögliche neue Therapie

Man hatte lange geglaubt, dass das Hauptziel von Arsen ein Fusionsprotein war , das nur in APL vorkommt, und es gab Zweifel, dass das Medikament trotz einiger Anzeichen von Aktivität gegen andere Krebsarten wirksam sein könnte. In ihrer früheren Studie, Drs. Lu und Zhou und ihre Kollegen fanden heraus, dass Retinsäure dieses Fusionsprotein durch Inhibierung von Pin1 abwehrt.

"Die Identifizierung von Pin1 als Hauptziel von Arsen wird hoffentlich klinische Studien für andere Krebsarten stimulieren", sagte Dr. Lu.

Die Forscher hoffen, eine klinische Studie entwickeln zu können, um Arsen mit der Standardtherapie für Frauen mit dreifach negativem Brustkrebs zu kombinieren. Und weil ihre Ergebnisse zeigen, dass die Aktivität von Arsen von der Expression von Pin1 und seinem Transporter abhängt, sagte Dr. Lu, dass sie Patienten auswählen wollen, deren Krebserkrankungen beide Proteine exprimieren.

Retinensäure wird normalerweise innerhalb des menschlichen Körpers schnell abgebaut. Um die Fähigkeit zu erreichen, solide Tumore zu erreichen, ist das Team daran interessiert, eine stabilere Form von Retinsäure zu entwickeln. Wenn ein solches Formular erstellt werden kann, könnte es möglicherweise in klinischen Studien mit Arsen kombiniert werden, sagte Dr. Lu.

Dr. Watson erklärte, ein weiterer Mechanismus der Erforschung eines Mechanismus der Arsen-Antikrebsaktivität bestehe darin, neue Medikamente entwickeln zu können, die potenziell Pin1 effizienter und mit weniger Nebenwirkungen als Arsen selbst bekämpfen. Das Forschungsteam arbeitet auch an der Entwicklung eines gezielten Medikaments, das die Aktivität von Pin1 blockiert.

Dr. Lu bemerkte, dass, da Pin1 mehrere Pfade kontrolliert, die zur Krebsentwicklung beitragen, Krebszellen möglicherweise weniger in der Lage sind, Resistenzen gegen Medikamente zu entwickeln, die die Aktivität von Pin1 blockieren. Dies kommt häufig bei gezielten Therapien vor, die einen einzelnen Pfad angreifen.

Quelle: National Cancer Institute

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