TARGET-Studie zeigt wesentliche Unterschiede zwischen der AML

im Kindesalter und im Erwachsenenalter

Kredit: Nationales Krebsinstitut

UPDATE: Inhalt zu einer verwandten Studie, die am 28. Februar in Nature veröffentlicht wurde , wurde diesem Beitrag hinzugefügt. Siehe das blaue Kästchen unten auf der Seite.

Eine NCI-finanzierte Studie hat ergeben, dass sich die akute myeloische Leukämie (AML) auf genetischer Ebene zwischen jüngeren und älteren Patienten stark unterscheidet.

"AML bei jüngeren Patienten und AML bei älteren Patienten sind völlig unterschiedliche Krankheiten", sagte der leitende Forscher der Studie, Dr. med. Soheil Meshinchi vom Fred Hutchinson Cancer Research Center. "Es ist fast so, als würde man Brustkrebs mit Darmkrebs vergleichen."

Die in der Januar-Ausgabe 2018 der Nature Medicine veröffentlichten Ergebnisse stammen aus einer Genomanalyse von fast 1.000 Kindern und jungen Erwachsenen mit AML . Die Studie ist Teil der Initiative Therapeutically Applicable Research To Generating Effective Treatments (TARGET) , einer Zusammenarbeit zwischen NCI und der Children's Oncology Group (COG), um die Biologie mehrerer hochriskanter oder schwer zu behandelnder Krebsarten bei Kindern besser zu verstehen.

"Diese [Studie] kann Aufschluss darüber geben, wo sich die therapeutische Entwicklung konzentrieren sollte, um eine bessere Behandlung der pädiatrischen AML zu erreichen", sagte Dr. .

Therapien, die auf die Biologie der AML bei Kindern zugeschnitten sind, könnten nach Ansicht der Forscher die beste Hoffnung für die Behandlung der Krankheit sein. Sie haben bereits einige der frühen Studienergebnisse genutzt, um klinische Studien zu potenziellen zielgerichteten Therapien für AML zu beeinflussen.

Anspruchsvolle Annahmen zu AML

Akute myeloische Leukämie, eine Krebserkrankung des Knochenmarks und des Bluts, tritt am häufigsten bei Erwachsenen über 60 Jahren auf. Obwohl sie selten auftritt, tritt AML auch bei jüngeren Erwachsenen und Kindern auf, manchmal bereits wenige Tage nach der Geburt.

Die Behandlungsoptionen für junge Patienten mit AML umfassen eine intensive Chemotherapie und eine Knochenmarktransplantation . In den frühen 1980er Jahren überlebten ungefähr 30% der Kinder mit AML 5 Jahre nach ihrer Diagnose, und in den letzten Jahren ist die Rate auf ungefähr 65% gestiegen.

Trotz dieser Verbesserung gab es nur begrenzte Fortschritte bei der Identifizierung wirksamer zielgerichteter Therapien aufgrund eines "unzureichenden Verständnisses der Biologie der AML im Kindesalter", schrieben die TARGET-Forscher.

"Im Allgemeinen denken die Leute, dass AML bei Kindern die gleiche Krankheit ist wie bei älteren Erwachsenen, nur weniger häufig", erklärte Dr. Meshinchi. "Bisher wurden die meisten Studien, Entdeckungen und Behandlungen [für AML] bei älteren Patienten entwickelt. Die Annahme ist, dass alles, was wir in einer älteren Bevölkerung finden, zur Behandlung jüngerer Patienten verwendet werden kann", fuhr er fort.

Frühere Studien von Dr. Meshinchi und seinen Kollegen zeigten jedoch, dass einige der häufigsten genetischen Merkmale der adulten AML in der Kindheit vollständig fehlen, was darauf hindeutet, dass sich die biologischen Merkmale dieser Leukämie je nach Alter des Patienten unterscheiden können.

Auf dem Weg zu einem besseren Verständnis der AML im Kindesalter

Für das TARGET-Projekt analysierten die Forscher die genomischen (DNA-, RNA- und epigenetischen ) Merkmale von Krebszellen bei Säuglingen (unter 3 Jahren), Kindern (3–14 Jahre) sowie Jugendlichen und jungen Erwachsenen (15–39 Jahre) Jahre alt) mit AML.

Die Forscher identifizierten nicht nur kleine DNA-Mutationen, sondern auch große Veränderungen der Chromosomenstruktur (sogenannte strukturelle Veränderungen), wie den Verlust, die Amplifikation oder die Verlagerung eines Chromosomenstücks.

Die genomischen Merkmale der AML im Kindesalter unterschieden sich zwischen den Studienteilnehmern erheblich, stellten die Forscher fest. Zum Beispiel waren bei mehr als 5% der Patienten in der Studie nur eine Handvoll der gleichen Mutationen und strukturellen Veränderungen vorhanden.

Die geringe Häufigkeit wiederkehrender Mutationen und Veränderungen stelle "eine erhebliche Herausforderung für die Weiterentwicklung der Therapien für pädiatrische AML dar", stellten Andrew Brunner (MD) und Timothy Graubert (MD) vom Massachusetts General Hospital in einem Kommentar fest, der die TARGET-Studie begleitete .

Da die genetischen Merkmale der AML jedes Kindes einzigartig sind, "ist es wahrscheinlich, dass keine einzelne Behandlungsstrategie für alle pädiatrischen AML [Patienten] wirksam ist", schrieben die TARGET-Forscher.

Das Team identifizierte auch viele Fusionsgene , die sich bilden können, wenn sich Chromosomenstücke verschieben, und von denen festgestellt wurde, dass sie das Wachstum vieler Blutkrebsarten antreiben. Die von solchen Fusionsgenen produzierten Fusionsproteine sind ideale Wirkstofftargets, da sie ausschließlich für Krebszellen bestimmt sind. Daher ist es weniger wahrscheinlich, dass Wirkstoffe, die auf sie abzielen, normale Zellen schädigen, erklärte Dr. Meshinchi.

"Die entscheidende Frage ist: Ist es möglich, diese Fusionsproteine direkt anzugreifen?" er hat gefragt. Dr. Meshinchi und sein Team untersuchen diese Möglichkeit sowie das Potenzial, Fusionsproteine indirekt anzugreifen, indem sie den Genen und Proteinen nachgehen, die sie regulieren.

Gleicher Name, unterschiedliche Krankheit

Als das Team die genomischen Merkmale der pädiatrischen AML mit denen der adulten AML verglich, wie aus einer Studie des Krebsgenomatlas (TCGA) hervorgeht , stellten sie signifikante Unterschiede fest.

Der kritischste Unterschied, stellte Dr. Meshinchi fest, war: Während Mutationen bei Erwachsenen mit AML weitaus häufiger vorkamen als strukturelle Veränderungen, traf das Gegenteil bei Kindern zu. Beispielsweise fanden die Forscher bei Säuglingen mit AML fast zehnmal mehr strukturelle Veränderungen als bei DNA-Mutationen.

Die Ergebnisse legen nahe, dass strukturelle Veränderungen bei kleinen Kindern stark genug sind, um selbst Krebs zu verursachen, erklärte er. Bei Erwachsenen wird AML durch die Anhäufung multipler Mutationen und Veränderungen im Laufe des Lebens verursacht.

Die Forscher fanden auch heraus, dass die wenigen DNA-Mutationen, die bei pädiatrischer AML vorhanden waren, sich von denen bei adulter AML unterschieden – sowohl in Bezug auf den Ort als auch auf die Häufigkeit der Mutationen. Beispielsweise waren Mutationen im NRAS- Gen (ein Gen, das das Zellwachstum und den Zelltod steuert) bei pädiatrischer AML viel häufiger als bei adulter AML. Die bei erwachsenen und pädiatrischen AML-Patienten identifizierten DNA-Mutationen überlappten sich jedoch teilweise, insbesondere zwischen der Gruppe der Jugendlichen und jungen Erwachsenen und älteren Erwachsenen.

Dr. Pikman sagte: "Die Leute sagen oft, dass Kinder keine kleinen Erwachsenen sind, und ich denke, dass diese [Studie] das sehr deutlich zeigt."

Zusammengenommen unterstreichen die Studienergebnisse die Tatsache, dass viele AML-Behandlungen, die für Erwachsene entwickelt wurden, mit der Hoffnung, dass sie auf Kinder und junge Erwachsene "herabrieseln" können, möglicherweise bei pädiatrischer AML nicht wirksam sind, betonte Dr. Meshinchi.

Die Studienergebnisse liefern ein "besseres Verständnis dafür, was diese Krebserkrankungen auslöst oder aufrechterhält", was bei der Entwicklung neuer Therapien hilfreich sein wird, sagte die Studienforscherin Daniela S. Gerhard, Ph.D., vom NCI Office of Cancer Genomics .

Tatsächlich planen TARGET- und COG-Forscher bereits mehrere klinische Studien, die auf diesen Erkenntnissen basieren. Zum Beispiel fanden die Forscher bei einigen jüngeren Patienten mit AML hohe Konzentrationen eines Proteins namens Mesothelin , das manchmal von Lungenkrebszellen exprimiert wird. Dr. Meshinchi und seine Kollegen arbeiten mit Bayer zusammen, um ein Medikament gegen Mesothelin, das das Unternehmen gegen Lungenkrebs entwickelt hat, in klinische Studien für Kinder und junge Erwachsene mit rezidivierter AML zu bringen.

Die Forscher von COG planen auch eine klinische Studie, in der untersucht wird, ob umfassende Gentests, wie sie in der TARGET-Studie verwendet werden, bei der Auswahl der Behandlung und der Verbesserung der Patientenergebnisse helfen können.

Der nächste Schritt besteht darin, die Daten aus der TARGET-Studie weiter abzubauen, um Muster, Assoziationen und potenzielle Drogenziele zu identifizieren, sagte Dr. Gerhard. Und da die Daten qualifizierten Forschern zur Verfügung stehen (zum Schutz der Privatsphäre der Patienten), haben mehr Forscher die Möglichkeit, auf diesen ersten Ergebnissen aufzubauen.

Dr. Pikman, die eine multi-institutionelle Studie leitet, in der die Effizienz genomischer Tests untersucht wird, um Patienten mit Leukämie auf eine gezielte Therapie abzustimmen, verwendet bereits einige der Daten, um ihre Forschung anzuleiten.

Unterschiede zwischen Krebserkrankungen im Kindesalter und bei Erwachsenen bei mehreren
Krebsarten

Eine Studie, die am 28. Februar in Nature von vielen der gleichen TARGET-Forscher veröffentlicht wurde, hat ergeben, dass verschiedene Krebsarten bei Kindern und Erwachsenen genetisch unterschiedlich sind .

Laut den Autoren der Studie untermauern die Ergebnisse die Überzeugung einiger Forscher, dass Arzneimittel, die zur Behandlung von Krebserkrankungen bei Erwachsenen entwickelt und zugelassen wurden, für Kinder mit denselben Krebsarten möglicherweise nicht immer wirksam oder geeignet sind.

Um die "Pan-Krebs" -Studie durchzuführen, analysierten Jinghui Zhang, Ph.D., vom St. Jude Children's Research Hospital, und ihre Kollegen Proben von fast 1.700 Patienten im Alter von 20 Jahren oder jünger, wobei sie alle nicht vererbten oder somatischen genetischen Faktoren untersuchten Änderungen. Patienten in der TARGET-Studie hatten häufig Krebserkrankungen im Kindesalter, darunter akute lymphatische Leukämie , akute myeloische Leukämie, Neuroblastom , Wilms-Tumor und Osteosarkom .

Die Forscher identifizierten 142 veränderte Gene, die für die Entstehung dieser Krebsarten verantwortlich sind (Treibermutationen), von denen nur 45% bei erwachsenen Krebsarten vorkommen. Die meisten genetischen Veränderungen (62%) fielen in zwei Kategorien: Kopienzahlvarianten und strukturelle Veränderungen.

Die Ergebnisse "bieten eine umfassende genomische Architektur für [pädiatrische] Krebserkrankungen und unterstreichen die Notwendigkeit einer [pädiatrischen] krebsspezifischen Entwicklung von Präzisionstherapien", schrieben die Forscher.

Diese und eine ähnliche Studie, die in derselben Ausgabe von Nature veröffentlicht wurde , liefern "ein bemerkenswert vollständiges Bild von Krebs im Kindesalter", schrieb NIH-Direktor Dr. Francis Collins in einem kürzlich veröffentlichten Blog-Beitrag .

Quelle: National Cancer Institute

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